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风湿年会丨风湿与神经对话,关于NMOSD的治疗将碰撞出怎样的火花?

导语:这里有一个跨领域互动的精彩研究案例!

2023年3月29~4月1日,中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议在陕西西安召开。今年这场学术盛会以“对话”为主题,邀请国内知名风湿病及相关专业学者们进行了一系列专题报告和讲座。风湿病是一组侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病,其中多数为自身免疫性疾病,疾病交叉性极强,可涉及多学科,其中就包括了神经科。

图1 中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议盛大召开

因此本次风湿年会设置了“风湿-神经对话”分会场,聚焦风湿免疫与神经病学的跨学科互动,以此进行多学科研讨。在3月31日的“风湿-神经对话”分会场上,上海交通大学医学院附属仁济医院管阳太教授分享了《泰它西普治疗视神经脊髓炎谱系病的临床观察研究》,初步探讨了泰它西普联合血浆置换治疗复发性NMOSD的疗效与安全性。

图2 管阳太教授在2023年度全国风湿年会上作专题报告

双重机制抑制B细胞异常增殖,泰它西普成为NMOSD潜在新疗法

视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)是一种侵及视神经、脊髓和大脑的常见神经免疫性疾病,多数患者血清中AQP4抗体呈阳性,该病主要累及中青年女性,反复发作可致严重残疾[1],减少复发是改善患者残疾的关键所在。当前NMOSD的常用治疗方法(糖皮质激素、免疫抑制剂等)副作用明显,且疗效欠佳,经治后5年复发率高达90%。血浆置换是NMOSD另一重要治疗手段,可快速降低患者体内AQP4等致病性抗体浓度,短期内疗效显著,但往往维持时间较短,并不能有效减少复发。

回顾NMOSD的发病机制,外周B细胞在其中扮演了重要角色,因此针对B细胞异常增殖为靶点的治疗手段逐步受到重视。B淋巴细胞刺激因子(BLyS)蛋白增殖诱导配体(APRIL)是促进B细胞成熟分化及免疫类型转化的重要调控因子,过表达的BLyS和APRIL存在于NMOSD、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等免疫性疾病中,并与疾病的活动性和严重程度相关[2]。

图3 外周B细胞在NMOSD中的主要致病机制

泰它西普是一种重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白,可阻止BLyS或APRIL与细胞膜受体之间的相互作用,从而抑制B细胞的异常增殖与致病性抗体的产生[3]。

图4 泰它西普在本次风湿年会展厅中进行展示

图5 泰它西普药物作用机制

自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠是一种经典的多发性硬化(MS)动物模型,有实验发现泰它西普可显著改善EAE小鼠中枢神经系统炎症浸润,减轻其脱髓鞘程度,并改善小鼠临床症状[4]。此前已有临床研究证实了泰它西普在B细胞介导的疾病,如RA和SLE中的疗效和安全性[5-7]。

可以看出泰它西普对NMOSD具备一定的治疗潜力。基于此,管阳太教授团队开展了一项单臂、单中心、开放标签研究,首次探讨了泰它西普联合血浆置换治疗NMOSD患者的疗效性与安全性[8]。

探索性研究首开先河,药物疗效及安全性得到初步验证

从2019年7月至10月,该试验筛选出10例患者,2例入组失败,最后共纳入8例处于急性期的NMOSD患者,这些患者既往平均复发次数≥3次/年,属于高复发人群。患者入组后首先于前2周进行3次血浆置换,随后每周皮下注射1次泰它西普(240mg/次,共46次),为期48周。本研究的主要终点是入组后首次复发时间,此外还观察了患者的症状严重程度、影像学和电生理学表现以及免疫指标的变化。

图6 研究设计

图7 入组标准

结果显示,在8例复发性NMOSD患者中,5例患者(63%)在治疗48周后未再发作,2例患者(25%)在分别于入组后45天和234天复发,但与入组前相比,这2例患者复发间隔时间延长,并且复发次数减少(P<0.001)。另外1例患者在第4次随访时退出研究。

图8 泰它西普治疗前后患者发作情况

在其他疗效性指标的评估上,对6例未复发的患者进行分析,发现神经功能状况评估量表(EDSS)评分降低了0.83(0.5~2)分,提示患者残疾情况得到一定程度改善。此外,经过血浆置换联合泰它西普治疗,12周时患者血B细胞数量达到峰值,随后逐渐下降,治疗过程中患者血BLyS和APRIL水平逐渐下降,复发时升高,治疗48周时患者血清IgG和IgA均下降,与泰它西普的作用机制及疾病活动情况相符。

图9 泰它西普治疗期间患者复发概率及EDSS评分变化情况

在整个治疗过程中,8例患者均耐受性良好,安全性评估均为轻度不良事件,其中最常见的为不良反应是注射部位红肿,多在用药2~4月后缓解。此外管阳太教授还介绍了多例受试者的详细治疗情况,其中1例53岁女性受试者既往有多次复发,AQP4抗体滴度高达1:1000,但患者对阿扎胞苷、糖皮质激素等常规治疗药物耐受性差,患者进入本项研究后维持48周未复发,AQP4抗体滴度明显降低,且脊髓内异常信号灶较前明显缓解。

图10 该名女性患者治疗前后对比

结语

当前不同临床医学学科之间的交流与合作日益增多,学术思想的不断碰撞使不同领域的研究者们迸发出更多灵感。泰它西普起初被用于治疗SLE,但在这股跨学科互动的风潮下,管阳太教授团队开展本项研究,探索了泰它西普对同为自身免疫性疾病的NMOSD的疗效与安全性,最终结果提示泰它西普联合血浆置换能够延长NMOSD患者的复发间隔,减少每年复发次数,有望成为治疗复发性NMOSD的安全疗法,同时为未来开展大规模、多中心随机对照研究奠定了基础。

本项研究成果于近期发表在国际期刊《CNS Neuroscience & Therapeutics》及《FrontiersinNeurology》上,并申请了相应专利,如今又在全国风湿年会上进行了专题报告,影响力进一步扩大。这一风湿与神经领域的精彩互动,将鼓励众多研究者在未来的学术交流与思维碰撞中不断探索新的临床思路与研究维度,推动自身免疫性疾病等疾病领域的高质量发展。

参考文献

[1] Wingerchuk D M, Banwell B, Bennett J L, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J]. Neurology, 2015,85(2):177-189.

[2] Ding J, Cai Y, Deng Y, et al. Telitacicept Following Plasma Exchange in the Treatment of Subjects With Recurrent NMOSD: Study Protocol for a Single-Center, Single-Arm, Open-Label Study[J]. Front Neurol, 2021,12:596791.

[3] Qin Q, Chang Y, Wang D, et al. TACI-Ig induces immune balance of Th cells in MLN via BLyS/APRIL-receptors signaling in rats with adjuvant-induced arthritis[J]. Int Immunopharmacol, 2011,11(12):2167-2175.

[4] Huntington ND, Tomioka R, Clavarino C, et al.A BAFF antagonist suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis by targeting cell-mediated and humoral immune responses. Int Immunol. (2006) 18:1473–85.

[5] Merrill JT, Wallace DJ, Wax S, et al. Efficacyand safety of atacicept in patients with systemic lupus erythematosus: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-arm, phase iib study. Arthritis Rheumatol. (2018) 70:266–76.

[6] Pena-Rossi C, Nasonov E, Stanislav M, et al. An exploratory dose-escalating study investigating the safety, tolerability,pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous atacicept inpatients with systemic lupus erythematosus. Lupus. (2009) 18:547–55.

[7] van Vollenhoven RF, Kinnman N, Vincent E, Wax S, Bathon J. Ataciceptin patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results of a phase II, randomized, placebo-controlled trial.Arthritis Rheum. (2011) 63:1782–92.

[8] Ding J, Jiang X, Cai Y, et al. Telitacicept following plasma exchange in the treatment of subjects with recurrent neuromyelitis optica spectrum disorders: A single-center, single-arm, open-label study[J]. CNS Neurosci Ther, 2022,28(10):1613-1623.

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