导语:创新生物制剂在自身免疫性疾病领域开始大放异彩!
2023年3月29~4月1日,中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议在陕西西安召开。作为国内风湿病学界一年一度的学术盛会,今年会议以“对话”为主题,共设置了1个主会场、8个分会场,国内众多知名风湿病及相关专业学者齐聚于此,围绕风湿病及相关的临床及基础研究问题进行了专题报告和讲座。
图1 中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议盛大召开
生物靶向药物可以针对某种已探明的致病因子进行特异干预,从而实现见效较快,副作用较小等诊疗效果,近年来在IgG4相关性疾病(IgG4‐RD)中的应用日益受到关注。在本次年会4月1日的青年英文专场中,来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的蔡邵哲医师以《 BLyS/APRIL dual inhibition for IgG4-RD: a prospective single-arm clinical trial oftelitacicept》为题进行了精彩分享,探讨了BLyS/APRIL双重靶向生物制剂泰它西普对IgG4-RD的治疗潜力。
图2 蔡邵哲医师在2023年度全国风湿年会上作精彩分享
突破传统,对泰它西普应用于IgG4‐RD发起首次探索
IgG4‐RD是一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病,多伴血清IgG4水平增高,该病可累及全身多个器官和系统,病变可持续进展并导致不可逆的损伤,甚至器官功能衰竭[1]。作为一种新认识且可能有多种分子及细胞组分参与的复杂疾病,目前IgG4‐RD的具体机制尚未完全明确,但其基本病理过程可概括为T-B细胞相互作用导致成纤维细胞活化后分泌大量细胞因子,其中B细胞可能通过提呈抗原及分泌抗体在IgG4-RD的发病中起到重要推动作用[2]。
图3 IgG4-RD病理机制及已知治疗靶点
泰它西普是一种完全由我国自主研发的用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病的新型生物制剂,由跨膜激活剂和钙调亲环素配体相互作用分子(TACI)的胞外段与人IgG1 Fc段连接制备而成的新型全人源TACI-Fc融合蛋白,可通过靶向阻断B细胞活化因子(BAFF,又称为B淋巴细胞刺激因子BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)与B细胞表面受体结合,抑制B细胞成熟及浆细胞抗体分泌,从而降低其介导的自身免疫应答。
图4 泰它西普的双重靶向阻断机制
图5 泰它西普在本次风湿年会展厅中进行展示
糖皮质激素是治疗IgG4-RD的一线药物[1],但这种传统疗法易出现药物不耐受、减量后复发等问题而导致治疗失败。有研究发现IgG4‐RD患者血清中BAFF与APRIL水平明显升高[3],提示泰它西普对IgG4‐RD可能具备治疗价值。
为了探索泰它西普治疗IgG4‐RD的疗效与安全性,蔡邵哲医师所在的武汉同济医院董凌莉教授团队开展了一项前瞻性单臂临床试验[4]。试验设置了严格的纳入与排除标准,在受试者接受泰它西普(160mg/周,皮下注射)治疗前的1周内,甲泼尼龙逐渐减量至0.6mg/kg/天后停用,共随访24周。
图6 研究设计
六成患者可达到部分缓解,泰它西普有望成为IgG4‐RD治疗新选择
该试验主要观察经泰它西普治疗后患者的完全缓解率和部分缓解率,前者定义为经治疗后患者IgG4-RD反应指数(RI)<3分且较基线值减少2分及以上,后者定义为经治疗后患者IgG4-RD RI≥3分但较基线值减少2分及以上。此外还记录了治疗过程中的患者应答率(IgG4-RD RI至少减少1分)、不良事件发生率以及较基线值相比血清IgG4和IgE水平降低的发生率。
试验共纳入10名IgG4-RD患者,其中8名男性患者,2名女性患者,中位年龄51.5岁,基线IgG4-RD RI在9~18分。在随访结束时有60%的患者(n=6)达到部分缓解。趋势分析显示,在达到部分缓解的患者中,ESR、血清IgG4等关键性临床指标显著下降。试验过程中观察到的最常见不良反应为注射部位红肿等注射反应,未发生严重不良事件。
图7 入组患者基线特征及泰它西普应答情况
对患者基线实验室指标进行差异分析后发现,对泰它西普治疗有应答的患者基线时的免疫球蛋白、浆母细胞及ESR等水平较高,而无应答的患者基线T细胞、B细胞绝对计数值较高。此前有研究发现IgG4-RD受累组织中大部分B细胞为生发中心B细胞(BGC)[5],结合本次研究结果,提示BAFF/APRIL系统主要在幼稚B细胞和记忆B细胞的功能与存活中扮演重要角色,因此对于IgG4-RD患者而言,这一干预机制可能在急性期后的疾病长期控制及预防复发中具有重要意义。
图8 患者应答状态相关因素分析
图9 患者不同应答状态原因分析
24周的随访结束后,还在其中1例复发型男性受试者中观察了泰它西普的长期应用情况。该患者停用激素后再次出现双侧下颌下腺、腮腺及12个淋巴结增大,并伴有新发肾脏受累,应用泰它西普60周后,患者IgG4-RD RI从12分下降至1分,治疗期间患者血清IgG4、IgE、IgG和IgM水平呈明显下降趋势,血清补体C3、C4水平升高,肾功能改善,症状得到有效缓解。
图10 该名男性患者不同治疗阶段实验室指标变化情况
结语
糖皮质激素是IgG4‐RD的首选药物,大多数患者应答良好,但在长期治疗过程中可出现诸多副作用,导致患者用药依从性下降,且减量过程中疾病容易复发。本项研究提示泰它西普对IgG4-RD患者具备一定疗效,并且患者基线实验室指标数据有助于预测用药后的应答状态,本研究为不适合糖皮质激素治疗的IgG4-RD患者制定治疗策略提供了重要的基础,未来仍需要更大样本的研究来明确泰它西普治疗IgG4-RD的启动时机、最佳剂量及疗程。
据悉,这是国内外首个探索泰它西普对IgG4-RD的治疗潜力的研究,研究成果于今年发表在风湿疾病领域权威期刊Ann Rheum Dis.(影响因子27.973)上,现在这项探索性研究于今年风湿年会上被分享给更多风湿同道,让大家看到了生物制剂这一创新疗法在IgG4-RD中的治疗潜力并引起热烈探讨,必将有力推动IgG4-RD诊疗新进展。
参考文献
[1] 张文, 董凌莉, 朱剑,等. IgG4相关性疾病诊治中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(3):15.
[2] 蔡邵哲, 明冰霞, 董凌莉. IgG4相关性疾病研究进展[J]. 内科急危重症杂志, 2018,24(02):100-105.
[3] Kiyama K, Kawabata D, Hosono Y, et al. Serum BAFF and APRIL levels in patients with IgG4-related disease and their clinical significance[J]. Arthritis Res Ther, 2012,14(2):R86.
[4] Cai S, Hu Z, Chen Y, et al. BLyS/APRIL dual inhibition for IgG4-RD: a prospective single-arm clinical trial of telitacicept[J]. Ann Rheum Dis, 2023.
[5] Cai S, Chen Y, Hu Z, et al. The landscape of T and B lymphocytes interaction and synergistic effects of Th1 and Th2 type response in the involved tissue of IgG4-RD revealed by single cell transcriptome analysis[J]. J Autoimmun, 2022,133:102944.
