导语:聆听大咖权威解读,厘清IgA肾病诊疗思路。
春风如贵客,一到便繁华。2023年3月29日至4月1日,由中华医学会、中华医学会风湿病学分会主办的“中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议”顺利召开。年会期间,众多专家学者齐赴古城西安,以“对话”为主题,聚焦多个学术专题,秉承求精、创新、发展的精神,与各位同道共谋学科发展!
在本次CRA会议的风湿-肾脏对话环节,北京大学第一医院肾内科刘立军教授针对IgA肾病(IgAN)的疾病负担、发病机制研究进展,以及国产创新药物泰它西普用于IgAN治疗的临床II期数据进行了全面的学术报告,“医学界”专门对学术分享内容进行了整理,供广大临床工作者交流与学习。
图1刘立军教授进行学术汇报
IgA肾病负担仍较沉重,临床亟需创新治疗手段破局
众所周知,IgAN是最常见的原发性肾小球肾炎之一[1],在我国约占原发性肾小球疾病的25%~50%,多发于20-39岁的中青年人群,其中25%~30%在20年内会发展成终末期肾病 (ESRD)[2],且亚洲IgAN患者进展至ESRD的风险显著增加(HR 1.56, P=0.01)[3],因此一直以来,IgAN治疗领域都存在巨大的临床需求。
此前,2021 KDIGO指南强调在治疗IgAN时应注重支持治疗,以减缓疾病进展的速度。对尿蛋白含量高于0.5 g/d的患者,推荐开始治疗时使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体阻断剂(ARB);对于那些在最大限度的支持治疗下,仍面临较高疾病进展风险的患者,可以考虑使用激素、免疫抑制剂或新型靶向治疗药物[4]。
然而对于激素和免疫抑制剂治疗,由于缺乏充分的循证医学证据证明它们可降低尿蛋白、带来明确临床获益,目前治疗作用仍存在争议。此外,使用激素和免疫抑制剂还会增加不良反应风险[5]。因此,IgAN的治疗亟需全新药物,特别是针对发病机制的创新药物实现“破局”。
图2 专题会议现场座无虚席
震撼开讲,共谋IgAN治疗新选择
近年来多项研究显示,半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)在IgAN的发病中起到关键作用,患者体内Gd-IgA1水平明显升高,且与患者病理损伤程度有关;而B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL),都参与了Gd-IgA1及其抗体的产生,IgAN患者体内的APRIL水平与Gd-IgA1水平呈正相关[6]。
作为一种新型全人源TACI-Fc融合蛋白,已在系统性红斑狼疮(SLE)等疾病中体现明确疗效的泰它西普,可通过同时抑制BLyS和APRIL的过表达,“双管齐下”阻止异常B细胞的分化和成熟,来有效降低体内的IgA等免疫球蛋白水平[7],从而能够降低Gd-IgA1,成为IgAN治疗中值得探索的全新选择。
泰它西普治疗IgAN的Ⅱ期临床研究已经完成,该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,由北京大学第一医院肾内科主任张宏教授牵头,初步评价了泰它西普治疗IgAN的有效性和安全性,研究结果于今年1月在《Kidney International Reports》期刊正式发表[8]。该研究共招募44例成年IgAN患者(入组标准要求患者24小时尿蛋白≥0.75g),并按1:1:1进行随机分组,最终安慰剂组受试者14例,泰它西普160mg组16例,泰它西普240mg组14例。每位受试者各自接受安慰剂、泰它西普160mg/qw、泰它西普240mg/qw的皮下注射给药,持续24周。主要终点为治疗24周时患者与基线时相比的平均24h尿蛋白变化。
研究数据显示,治疗24周后,泰它西普240mg组受试者24小时尿蛋白平均水平较基线下降了0.889g/24h(49%),与安慰剂组差异具有统计学显著性(P=0.013);泰它西普160mg组受试者平均24h尿蛋白较基线水平下降0.316g/24h(25%),但与安慰剂组相比未达到统计学显著性差异(P=0.388,见图1);另外,泰它西普160mg组受试者和240mg组受试者的平均血清免疫球蛋白(包括IgA、IgG和IgM)水平在治疗期持续下降。
图3 泰它西普治疗可显著降低IgAN患者尿蛋白水平
次要终点方面,各组受试者的估计肾小球滤过率(eGFR)在用药期间始终保持稳定(泰它西普240 mg组平均eGFR增加2.34 ml/min/1.73 m2,160 mg组增加4.32 ml/min/1.73 m2,安慰剂组减少5.70 ml/min/1.73 m2,详见图2);泰它西普治疗还显著降低了IgAN患者血清IgA/IgG/IgM水平。安全性方面,试验期间各组用药后不良事件(TEAE)发生相近,且严重程度均为轻、中度,无重度TEAE。
图4 泰它西普治疗期间,患者eGFR水平保持稳定
特殊机制成“助推器”,为患者带来更多获益
上述临床II期研究结果表明,泰它西普能够有效降低lgAN患者的蛋白尿,进而降低疾病进展风险。作为全球首款、同类首创的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药,泰它西普独特的双靶点机制以及全新的分子设计,使其在治疗SLE、重症肌无力(MG)、原发性干燥综合征(pSS)等一系列自身免疫性疾病等方面均表现优异,改写了疾病治疗格局。
本次报告的IgAN临床研究数据同样让人欣喜,证明了泰它西普能够同时抑制BLyS和APRIL两个B淋巴细胞分化成熟关键因子,并转化为可观的临床疗效。刘立军教授还介绍,泰它西普治疗IgAN的临床III期研究已经启动,不久之后还将公布一项泰它西普治疗IgAN回顾性真实世界研究结果。
能够在CRA 2023这一重要学术会议上分享研究结果,并收获到众多学者的关注,足以证明泰它西普在IgAN治疗中的巨大潜力。未来,期待通过专家学者们的共同努力,有更多关于泰它西普治疗lgAN的循证证据发表,以便更好地回答药物疗效、安全性以及长期预后的改善等问题,使得泰它西普在IgAN治疗中发挥出更好的疗效,让创新药造福更多的患者。
参考文献
[1] Lai K N, Tang S C W, Schena F P, et al. IgA nephropathy[J]. Nature reviews Disease primers, 2016, 2(1): 1-20.
[2] 陈香美,谢院生.重视延缓IgA肾病进展的基础和临床研究[J].中华肾脏病杂志,2004(04):1-3.
[3] Barbour S J, Cattran D C, Kim S J, et al. Individuals of Pacific Asian origin with IgA nephropathy have an increased risk of progression to end-stage renal disease[J]. Kidney International, 2013, 84(5): 1017-1024.
[4] Kidney Disease: Improving Global Outcomes Glomerular Dis-eases Work Group (2021) KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney International, 100, S1-S276.
[5] Makani, H., Bangalore, S., Desouza, K.A., et al. (2013) Efficacy and Safety of Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System: Meta-Analysis of Random-ised Trials. British Medical Journal, 346, f360.
[6] Makita Y, Suzuki H, Kano T, et al. TLR9 activation induces aberrant IgA glycosylation via APRIL-and IL-6–mediated pathways in IgA nephropathy[J]. Kidney International, 2020, 97(2): 340-349.
[7] Shi F, Xue R, Zhou X, et al. Telitacicept as a BLyS/APRIL dual inhibitor for autoimmune disease[J]. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 2021, 43(6): 666-673.
[8] Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomized phase 2 trial of telitacicept in patients with IgA nephropathy with persistent proteinuria[J]. Kidney International Reports, 2023, 8(3):499-506.
