导语:BLyS/APRIL双靶点生物制剂泰它西普亮相多个国际大会!
IgA肾病作为我国最常见的原发性肾小球疾病,约占全部肾活检病例的54.3%[1],也是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因之一,大约20%-40%的IgA肾病患者会在诊断后10-20年内进展至ESRD[2]。由于IgA肾病患者个体差异较大,目前临床缺乏统一的治疗方案,现有的药物治疗往往难以达到理想的治疗效果。
近期,包括欧洲肾脏协会年会(ERA)、亚太肾脏病学大会(APCN)在内的多个国际大会均就IgA肾病的新型治疗手段展开热议,会上,我国学者发表了多篇靶向B细胞活化因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)的新型生物制剂泰它西普在IgA肾病治疗中的疗效研究,为IgA肾病患者带来了新的治疗希望。本频道特别邀请武汉大学人民医院陈星华副主任医师、吉林大学白求恩第二医院卢雪红教授就最近公布的相关研究作相关解读与分享。
陈星华副主任医师:关注临床应用,双靶致胜把握多重优势
Q1:我们注意到您在今年的ERA大会上发表了一篇关于泰它西普在IgA肾病患者中的疗效及安全性的回顾性研究,能否请您就这篇研究为我们做简单的介绍分享?
研究为IgA肾病回顾性研究[3],纳入了武汉大学人民医院肾内科2022年2月-2023年3月收治的IgA肾病患者,患者24小时尿蛋白定量>0.75g,非免疫功能低下的原发IgA肾病患者27例,后续随访患者增加至30多例。治疗方案为泰它西普160mg qw皮下注射,联合吗替麦考酚酯0.5g bid。所有患者观察>6个月,目前观察时间最长的患者使用泰它西普治疗超过2年。
● 蛋白尿治疗效果方面,经过2、4、6个月的观察发现,所有患者治疗效果均较好,特别是治疗半年以上患者尿蛋白定量下降幅度达到80%。
● 肾功能方面,治疗期间观察患者肾小球滤过率(eGFR)变化发现,整个治疗期间患者eGFR呈稳定趋势,没有出现下降情况,部分患者eGFR还有轻度的上升。
● 免疫指标方面,部分患者IgG水平轻度下降,IgA、IgM的变化不明显,补体C3、C4保持稳定。
● 其他指标方面,患者未见明显的肝功能指标变化。白蛋白保持水平稳定,部分患者原来白蛋白水平低下的得到回升,整个期间,患者没有明显的不良反应,个别患者有注射部位疼痛等少见的不良反应。
Q2:近年来,应用生物制剂治疗IgA肾病已成为一大治疗趋势,相较于传统的免疫抑制治疗,您认为泰它西普这类BLyS/APRIL双靶点的生物制剂在IgA肾病患者中的治疗优势有哪些?
生物制剂较传统激素或免疫抑制剂而言存在其优势。
在机制方面,生物制剂可以潜在地提供更直接、有效的免疫抑制,以炎症过程或免疫反应中的特定分子或受体为靶目标,为肾脏疾病治疗提供更多的选择。在不良反应方面,生物制剂则可以直接作用于靶细胞,实现精准打击,在分子层面结束战斗,较激素和免疫制剂治疗,感染等不良反应发生的风险更低[4]。
泰它西普作为一种双靶点受体-抗体融合蛋白,通过与BLyS/APRIL双靶点结合,阻止它们与受体结合,从而降低B细胞存活力并阻止B细胞分化为产生抗体的浆细胞。进一步阻止体液免疫反应引起的肾脏损伤,实现多阶段、全方位地抑制B细胞成熟和分化,从发病上游阻断疾病的发生发展[5]。
相较BLyS单靶点的生物制剂,BLyS/APRIL双靶点生物制剂能更加有效地降低机体免疫反应,达到治疗自身免疫疾病的目的。此外,其对于浆细胞也能够直接起作用,能够一定程度地直接抑制抗体的产生,作用更快。既往2期临床研究也指出,泰它西普在IgA肾病患者中能够有效降低患者血清IgA、IgG、IgM的水平,并保持患者eGFR的稳定[6]。
Q3:能否请您结合临床经验,与我们分享一下泰它西普在临床使用过程中的经验和心得体会?
Ⅱ期临床研究结果显示[7],泰它西普160mg和240mg单药治疗在6个月时都能降低患者的尿蛋白,且降尿蛋白的幅度和剂量有相关性,240mg qw降低尿蛋白的幅度在49%。我们的小样本回顾性研究发现,如果泰它西普联合0.5g bid吗替麦考酚酯,降蛋白效果更好,可达到近80%的降幅[3]。
所以在临床使用过程中,对于存在高危进展风险的IgA肾病患者(肾素血管紧张素系统抑制剂治疗后24小时尿蛋白定量>0.75g),我们建议在使用泰它西普的基础上,联合使用小剂量糖皮质激素或吗替麦考酚酯,可以起到更好的效果。在不良反应方面,我们也观察到泰它西普较传统糖皮质激素和其他免疫抑制剂不良反应更轻,未出现严重的如感染等不良反应,仅有少数患者可能发生注射部位疼痛等轻微不良反应。
此外,在药物作用机制上,泰它西普主要作用于IgA肾病发病机制上游,临床上观察患者治疗效果的起效时间约需3个月,所以我们主张在治疗3-6个月时评价患者治疗效果较为合适。
另有不少医生关注临床使用过程中泰它西普治疗IgA肾病的维持时间,可以根据其临床疗效、患者尿蛋白定量结果以及肌酐、eGFR的变化,以3-6个月为期做调整。例如临床可先使用160mg一周一次,再调整为160mg两周一次,后续随病情变化实时改变剂量、停用药物或用其他免疫抑制剂维持。
卢雪红教授:改变临床现状,泰它西普或是激素减量新希望
Q1:今年APCN上,您发表了两篇泰它西普在IgA肾病患者中的疗效研究,能否请您简单介绍一下这两篇研究的内容?您认为泰它西普是否将为妊娠意愿的IgA肾病患者带来新的治疗希望?
研究一[8]
研究评估了泰它西普联合免疫治疗方案治疗IgA肾病的安全性和有效性,筛选符合纳入标准且24小时尿蛋白定量超过0.5g的IgA肾病患者41例(治疗组20例,对照组21例),两组均接受为期3个月的优化支持治疗。在此期间,治疗组除接受甲泼尼龙和/或吗替麦考酚酯外,还接受泰它西普160mg qw皮下注射。而对照组未接受泰它西普治疗。
研究结果:
● 蛋白尿方面:24周治疗时24小时尿蛋白定量治疗组较对照组下降58.66%。
● 免疫指标方面:相较于对照组,治疗组IgG下降22.9%,IgA下降44%,IgM下降46%。
● 肾功能及安全性方面:评估治疗前后两组患者的eGFR均保持相对稳定。两组的不良事件相似,未报告严重不良事件。
研究结论:
泰它西普可通过降低24小时尿蛋白、IgG、IgA及IgM水平,延缓IgA肾病的进展。
研究二[9]
研究观察了泰它西普在有妊娠需求的IgA肾病女性患者中的疗效。一名经肾穿刺活检确诊的32岁女性IgA肾病患者,入院前给予醋酸泼尼松口服治疗,2021年10月门诊查血肌酐126μmol/L,24小时尿蛋白定量4.67g,并存在尿路感染。患者入院后给予抗生素治疗,控制尿路感染,复查血、尿,24小时尿蛋白定量降至每日2.02g。患者表示有强烈妊娠的意愿,2021年10月18日,开始类固醇联合泰它西普160mg qw皮下注射治疗,并建议患者定期门诊随访。
泰它西普治疗一周后,患者蛋白尿、血尿及肌酐水平明显下降,此后24小时尿蛋白稳定<0.5g。后根据患者的病情,调整类固醇和泰它西普剂量,将醋酸泼尼松减量至每日10mg以后,逐渐减量直至停用。
2022年6月初,患者病情稳定,计划怀孕,于2022年6月17日接受最后一剂泰它西普治疗,并停用醋酸泼尼松。停药3个月后,患者成功妊娠,于2023年6月5日成功诞下一名健康男婴。患者最后一次随访时间为2023年7月17日,24小时尿蛋白定量稳定在0.67g,血肌酐78μmol/L。患者停药后未复发,疾病得到明显控制。
从这个病例得出结论,对于有妊娠意愿的IgA肾病女性患者来说,泰它西普可能是一种潜在的治疗选择,其能够在怀孕前提供快速的疾病缓解,并在怀孕期间保持疾病稳定,从而降低因疾病进展或复发引起的不良妊娠事件的风险。
Q2:我们知道,传统IgA肾病治疗方案以支持治疗和免疫抑制治疗为主,但长期激素的使用可能会为患者带来多方面的不良反应,因此激素减量甚至停药是临床有待解决的问题,请问生物制剂的出现是否能够帮助IgA肾病患者实现激素减量或无激素用药?
虽然激素等免疫制剂能够改善IgA肾病患者蛋白尿,但其治疗可能导致患者诸多不良反应。有研究指出,使用糖皮质激素治疗的IgA肾病患者可能增加55%的不良反应发生风险[10],包括糖尿病、高血压、消化道出血、库欣综合征、失眠、头痛、体重增加等。此外,激素带来的感染风险可能为患者带来死亡等严重后果,因此,近年来临床正积极寻找能够实现激素减量或停药的治疗方法。
生物制剂是IgA肾病治疗的新方向。有研究发现IgA肾病患者BLyS和APRIL水平与半乳糖缺陷的IgA1(Gd-IgA1)水平和疾病严重程度是呈正相关的。BLyS过度表达能够促进IgA异常糖基化的产生及肾脏免疫复合物的沉积;APRIL则能够诱导Gd-IgA1的产生[11]。双靶点生物制剂泰它西普通过靶向抑制BLyS和APRIL能够抑制B细胞成熟活化、浆细胞抗体的分泌,又能减少Gd-IgA1的产生和免疫复合物的沉积。通过既往的研究和临床证据5,6],均证实通过应用新型生物制剂泰它西普能够有效帮助IgA肾病患者实现激素减量或无激素疗法,且兼具良好的疗效及安全性,是IgA肾病治疗药物探索的新方向。
小结
从ERA到APCN,我国还有更多专家携研究走出国门,在国际平台上分享中国数据、中国研究。泰它西普作为一类新型双靶点生物制剂,已有越来越多的研究证明了其在IgA肾病患者中的疗效及安全性,目前泰它西普在原发性IgA肾病患者治疗中的有效性和安全性的Ⅲ期临床试验也已完成入组,相信随着未来更多相关数据的发布,其将为IgA肾病患者带来更多获益。
专家简介
陈星华 副主任医师
武汉大学人民医院肾内科,医学博士,留美博士后,副主任医师
主持国家自然科学基金1项,湖北省自然科学基金1项, 参与国家自然科学基金多项
获湖北省科技进步二等奖一项(参与)
2018年获武汉大学人民医院首届医师节“医疗菁英”称号
中国病理生理学会肾脏病专业委员会青年委员
湖北省医学生物免疫学会肾脏病专委会常务委员
武汉医学会肾病学分会血管通路学组副组长
卢雪红 教授
博士研究生导师
吉林大学白求恩第二医院肾病内科副主任,教学主任
吉林省健康管理学会慢性肾病专业委员会常务委员
吉林省中西医结合学会肾脏疾病专业委员会常务委员
中华肾脏病分会第十届青年委员
发表期刊论文80余篇,SCI收录论文22篇,作为课题第一负责人承担省部级科研项目10项。获吉林省科学技术进步二等奖1项。
参考文献:
[1]Lai KN, Tang SC, Schena FP, et al. IgA nephropathy. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16001. Published 2016 Feb 11.
[2]Chen T, Li X, Li Y, et al. Prediction and Risk Stratification of Kidney Outcomes in IgA Nephropathy. Am J Kidney Dis. 2019;74(3):300-309.
[3]Yuting Pan, et al. Efficacy and Safety of Telitacicept in IgA Nephropathy: A Retrospective Study. ERA 2024.
[4]Del Vecchio L, Allinovi M, Comolli S, Peiti S, Rimoldi C, Locatelli F. Drugs in Development to Treat IgA Nephropathy. Drugs. 2024;84(5):503-525.
[5]Dhillon S. Telitacicept: First Approval. Drugs. 2021;81(14):1671-1675.
[6]Lafayette R, Barbour S, Israni R, et al. A phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial of atacicept for treatment of IgA nephropathy. Kidney Int. 2024;105(6):1306-1315.
[7]Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomized Phase 2 Trial of Telitacicept in Patients With IgA Nephropathy With Persistent Proteinuria. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506. Published 2022 Dec 29.
[8]Successful Pregnancy In IgA Nephropathy Patient After Treatment With Telitacicept: Case Report. APCN&KSN 2024.
[9]An Observational Study of Treatment on IgA Nephropathy with Telitacicept and Immunosuppressive Regimens in a Single Center. APCN&KSN 2024.
[10]Lv J, Xu D, Perkovic V, et al. Corticosteroid therapy in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2012;23(6):1108-1116.
[11]Nakayamada S, Tanaka Y. BAFF- and APRIL-targeted therapy in systemic autoimmune diseases. Inflamm Regen. 2016;36:6. Published 2016 Jul 21.