导语：国产原研“双靶点”生物制剂治疗自身免疫性脑炎研究项目启动
自身免疫性脑炎是一种非感染性、免疫介导的脑实质炎性脑病[1]，可累及幼儿至老年人的所有人群。由于自身免疫性脑炎兼具自身免疫性疾病的复杂性及神经系统疾病致死、致残的严重性，因此受到了临床工作者和科研人员的广泛关注。近年来，随着免疫学、病理学、神经影像学等基础研究技术的发展，自身免疫性脑炎的诊疗取得了一系列进展。为此，“医学界”特邀首都医科大学附属北京同仁医院神经内科王佳伟教授，深入剖析自身免疫性脑炎的诊疗现状以及未来的发展方向，并分享他在这一领域的宝贵经验和见解。
自身免疫性脑炎诊疗现状与亟待满足的临床需求
脑炎是指脑实质发生炎症导致神经系统功能缺失的一类疾病，年发病率为（5~8）人/10万人[2]。自身免疫性脑炎泛指一类由自身免疫机制介导的非感染性脑炎，约占脑炎病例的10%~20%[3]。
图1：自身免疫性脑炎的神经影像表现示例[3]
在自身免疫性脑炎诊断方面，由于自身免疫性脑炎临床表现多样，部分自身免疫性脑炎表现出不典型的临床综合征，并出现抗体叠加情况，因此临床诊断存在一定挑战。王佳伟教授指出，自《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2017年版）》及《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）》发布以来，自身免疫性脑炎的诊断标准逐渐明确，诊断条件包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面[3]。此外，临床医生对实验室检测结果的判断也至关重要，尤其是对假阳性、假阴性结果的判断。
在自身免疫性脑炎治疗方面，由于自身免疫性脑炎是免疫性疾病，目前常规治疗手段为免疫治疗。而对于其他伴随症状，如癫痫、精神症状等，则需要进行对症治疗，并在病情稳定后进行康复治疗。王佳伟教授强调，自身免疫性脑炎预后与免疫治疗开始时机、疾病严重程度等多种因素有关，早期启动治疗是改善自身免疫性脑炎预后的关键因素。
图2：自身免疫性脑炎诊疗路径
值得一提的是，在实际的临床实践中，尽管拥有一线免疫治疗、二线免疫治疗、维持免疫治疗和添加免疫治疗等多种治疗手段[4]，但对于难治性的自身免疫性脑炎患者，目前仍缺乏行之有效的治疗药物，如何对难治性自身免疫性脑炎患者展开有效安全的治疗，是当前临床自身免疫性脑炎诊疗面临的一大难题。
双重抑制BLyS与APRIL，国外研究提示自身免疫性脑炎潜在治疗靶点
由于自身免疫性脑炎是一组抗体介导的针对神经元抗原的炎症性疾病[5]，治疗中如何干预致病性抗体的产生非常关键。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 脑炎和抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）抗体相关脑炎是两种常见的抗体介导的自身免疫性脑炎类型[6]，二者主要源于B细胞介导的病理过程。王佳伟教授指出，现有的免疫治疗药物多聚焦于单一靶点，不能完全覆盖抗体产生的不同环节，这使得这类药物在难治性或复发性自身免疫性脑炎的治疗中尤为受限。因此研发具备多靶点治疗的药物显得十分迫切。
在自身免疫性脑炎这类抗体介导的疾病中，浆母细胞、短寿命浆细胞和长寿浆细胞是自身抗体的来源，这类细胞被统称为抗体分泌细胞（ASC），针对ASC阻止抗体分泌，或是有效的治疗策略。近期国外有临床前小鼠实验发现，对B细胞作用靶点B淋巴细胞刺激因子（BLyS）、增殖诱导配体（APRIL）进行双重抑制可有效抑制免疫反应。从机制上来看，一方面，BLyS主要参与B细胞的发育成熟过程，阻断BLyS可抑制B细胞发育成熟，有助于控制未来疾病的发展[7-9]；另一方面，APRIL主要参与浆细胞（长寿浆&短寿浆）存活及分泌抗体的过程。阻断APRIL可抑制成熟B细胞分化为浆细胞，并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌，更好地控制疾病活动[10-12]。这对于自身免疫性脑炎的治疗来说，可能提示了潜在的治疗靶点。泰它西普作为BLyS+APRIL双重抑制剂，可直接作用于自身免疫性脑炎的疾病通路的核心靶点——ASC ，直接导致浆细胞死亡[13]。
图3：“双靶点”抑制药物在自身免疫性脑炎发病机制中扮演重要角色
王佳伟教授表示，BLyS+APRIL“双靶点”的药物可以多阶段抑制B细胞成熟与分化，从而有效抑制其病理过程。因此，“双靶点”药物有望弥补其他治疗方法的不足，但需要进一步临床验证。
深挖“双靶点”药物泰它西普应用潜力，探索自身免疫性脑炎治疗新方向
目前，自身免疫性脑炎治疗领域尚缺乏全阶段覆盖疾病进程的药物，在这一背景下“双靶点”治疗策略展现出了良好的发展潜力和前景。王佳伟教授介绍道，“‘双靶点’药物泰它西普目前已在国内上市，获批了系统性红斑狼疮的适应证，这为探索泰它西普在自身免疫性脑炎中的应用提供了很大助力，尤其是减少了对临床安全性方面的担忧。”
王佳伟教授团队设计了一项单臂、前瞻、开放、探索性的临床试验，旨在观察“双靶点”生物制剂泰它西普用于难治性和复发性的抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎的疗效和安全性。该研究拟纳入10例常规治疗下复发或治疗效果不佳的自身免疫性脑炎患者，在标准治疗的基础上联合泰它西普进行联合治疗。主要研究终点为第24周无复发，以及mRS 评分＜2 分或 mRS 评分较基线改善≥2 分的患者比例。
王佳伟教授提到，“这是我们的一次尝试，期待通过这样的探索性研究发现能够有效治疗自身免疫性脑炎的药物。此外，泰它西普是原研国产的药物，这使其在国内的进一步研发具备独特优势。我们对这款原研药物寄予厚望，期待它能够在自身免疫性脑炎治疗领域做出更大的贡献，为患者带来更有效的治疗方案。”
与此同时，王佳伟教授也对自身免疫性脑炎治疗领域的未来展望中提出了深刻的见解：“我们认识到，任何药物都存在局限性，自身免疫性脑炎的发病机制复杂，除B细胞参与之外，还涉及多种炎性因子和T细胞的作用。期望未来在多靶点治疗的基础上，进一步研发出更多针对性的药物加入自身免疫性脑炎的临床治疗，以此改善自身免疫性脑炎患者的预后。”
破局自身免疫性脑炎治疗困境，泰它西普引领希望之光
王佳伟教授介绍道；“自2010年许春伶教授报道中国第一例抗NMDAR脑炎以来，已经过去了14年。最初我们认为这种脑炎的病例数并不多，但现在看来患者数量远远超出我们的想象。面对众多的自身免疫性脑炎患者，我们迫切需要有效的治疗手段，尤其是新型药物来应对这些疾病。这不仅能减轻患者家庭的经济负担，也能减少社会和国家的医疗压力。”
尽管目前自身免疫性脑炎领域已有一些药物在尝试中，国际上也有不少研究团队在积极探索治疗重症和难治性自身免疫性脑炎的新药物，但至今尚未发现具有显著疗效的药物。“展望未来，我们对泰它西普这种具有“双靶点”特性的药物抱有厚望，期待它能够在自身免疫性脑炎领域发挥重要作用。”
采访最后王佳伟教授发出呼吁：“自身免疫性脑炎已被列入中国罕见病目录，无论是第一版还是第二版目录，都明确将自身免疫性脑炎列为罕见病。我们希望政府和社会各界能给予大力支持，以推动这一领域的研究进展和新药的研发。”
小结：
自身免疫性脑炎作为一种自身免疫机制介导的脑炎，其诊疗备受学界关注。近年来，生物靶向治疗在神经免疫疾病领域展现较好前景，针对B细胞的靶向治疗是改善神经免疫疾病预后的重要策略。泰它西普可同时针对BLyS＋APRIL进行靶向作用，在多个阶段有效抑制B细胞发育、成熟和浆细胞及抗体分泌，实现多靶点治疗策略。此外，泰它西普自2021年上市至今，已有超过 50000 名患者使用，疗效与安全性得到真实世界印证。期待未来，泰它西普有望为自身免疫性脑炎患者提供新的治疗选择，实现更多患者获益。
专家简历
王佳伟 主任医师 教授 博导
● 首都医科大学附属北京同仁医院神经内科主任
● 中华医学会神经科分会常委、神经感染和脑脊液细胞学组组长
● 北京医学会神经病学分会副主任委员、神经感染学组组长、神经免疫学组副组长
● 中国医师学会神经内科分会常委
● 北京整合医学会感染免疫与神经眼科分会会长
● 北京神经内科学会神经感染与免疫专业委员会主任委员
● 中国卒中学会免疫分会副主任委员
● 中国免疫学会神经免疫学分会副主任委员
● 中国神经科学学会神经免疫专委会副主任委员
● 中国罕见病联盟神经病专委会常委
● 首都医科大学神经病学系副主任等
参考文献：
[1]王佳伟，李亚桐. 自身免疫性脑炎的发病机制及诊治. 中华神经科杂志，2022，55(10):1148-1153.
[2]刘磊,谢竹霄,王佳伟.自身免疫性脑炎的分类及诊治[J].中国临床医生杂志, 2021, 49(6):6.
[3]中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组. 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）[J]. 中华神经科杂志, 2022,55(9):931-949.
[4]张方圆, 郭守刚. 托珠单抗治疗难治性自身免疫性脑炎的研究进展[J]. 山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报, 2023,44(05):396-400.
[5]狄晓萌,王佳伟,刘磊.抗体介导自身免疫性脑炎发病机制研究进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(03):242-247.
[6]Feng J, et al. Comprehensive B-Cell Immune Repertoire Analysis of Anti-NMDAR Encephalitis and Anti-LGI1 Encephalitis. Front Immunol. 2021;12:717598.
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[10]Haselmayer P, Vigolo M, Nys J, et al. European journal of immunology, 2017, 47(6): 1075-1085.
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[13]Schweighoffer E, Tybulewicz VL. BAFF signaling in health and disease. Curr Opin Immunol. 2021;71:124-131.
