导语：干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南引领规范化诊疗路径。
干燥综合征（SjS）是最常见的风湿免疫病之一，其临床表现错综复杂，从唾液腺、泪腺分泌受损，到多脏器、多系统受累，给患者带来了极大困扰。目前，针对SjS的治疗仍多依赖于经验性方法，或借鉴其他疾病治疗策略，缺乏经循证医学论证的有效药物。因此，超说明书用药在SjS临床实践中普遍存在，但如何合理选择并应用这些药物，成为亟待解决的关键问题。
2023年11月，《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）》发布[1]，填补了SjS临床实践中超说明书用药指南的空白。日前，医学界对话该指南的执笔者——中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科莫颖倩教授，就制定新版指南的背景与意义进行了探讨。
传统药物缺乏循证医学证据，“说明书空白”亟待填补
据统计，我国SjS的发病率约为（6~12）/10万人，患病率则高达16~339/10万人，患者总数或已超过450万[2]。该病多见于中老年女性，临床症状多样，包括涎腺、泪腺功能受损及多系统多脏器受累，且伴随血清自身抗体和高免疫球蛋白血症（图1）。
图1 干燥综合征临床表现[3]
然而，目前SjS的治疗缺乏特效药物，多依赖经验治疗，或借鉴类似疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的治疗策略。目前国内说明书明确标示可用于SjS治疗的药物有限，多为眼部对症药物和促腺体分泌药物。然而，许多临床常用药物，如糖皮质激素、羟氯喹、甲氨蝶呤等风湿免疫科“老药”在国内的说明书中并未标明SjS适应证，超说明书用药现象普遍存在。
在谈及这种现象时，莫颖倩教授说道：“超说明书用药并不是不合理的用药。对于干燥综合征患者来说，医生的选择可能不是‘超’与‘不超’，而是‘治’与‘不治’。”同时，莫颖倩教授也指出：“这种用药方式缺乏足够的循证医学证据支持，增加了治疗的风险。因此，需规范超说明书用药标准，确保患者获得更安全有效的治疗。”
为此，中山大学孙逸仙纪念医院联合多学科专家编写了《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）》，旨在指导合理用药，提高治疗针对性，保障患者安全。
莫教授介绍，该指南亮点之一是引入GRADE分级标准，为超说明书用药提供透明、科学的循证医学证据支持。同时，这部指南纳入了国内自主研发药物，更贴近中国临床实践，可为患者提供个性化治疗。
以临床研究数据为基，生物制剂展现广阔应用前景
在SjS的治疗中，传统药物的使用通常依赖于医生的临床经验，缺乏严格的循证医学证据支持，同时伴随着明显的不良反应。然而，随着过去二十年对SjS疾病机制的深入研究，生物制剂的出现为风湿病治疗领域带来了重大突破，显著提升了临床治疗效果。
在谈到生物制剂在SjS治疗中的应用时，莫颖倩教授提到了我国自主研发的生物制剂泰它西普。
“泰它西普的作用机制独特，能够同时抑制B淋巴细胞刺激因子和增殖诱导配体这两个细胞因子与B细胞表面受体的结合，‘双管齐下’阻止B细胞的异常分化和成熟，从而发挥治疗作用[45]。而在干燥综合征的发病机制当中，B细胞的异常分化和成熟其实是起到一个非常重要的作用的。跟刚才提到的传统免疫抑制剂相比，泰它西普它是真真正正做了临床试验，去研究能否用于干燥综合征。”
在国内对原发性SjS的Ⅱ期随机双盲安慰剂对照研究中，泰它西普显示出良好的临床疗效和安全性[6]。
研究结果显示，与安慰剂相比，在第12周和24周时，泰它西普160mg/240mg组的干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和多维疲劳量表（MFI-20）评分总分显著降低（均P<0.05；图2）。从第4周开始，泰它西普组的免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平显著下降，并持续至第24周（图3）。
此外，泰它西普160mg/240mg组的不良事件发生率相似，多为轻至中度，均无严重不良事件。
图2：泰它西普组的（A）ESSDAI得分和（B）MFI-20评分
图3：泰它西普组的（A）IgG、（B）IgA、（C）IgM水平显著下降
目前，泰它西普正进行Ⅲ期临床试验，其在SjS治疗中的应用前景受到莫颖倩教授的高度关注。她表示：“如果这些结果后面比较理想的话，是有望去申报干燥综合征的一个适应证的。也就是说，泰它西普有望成为国内首个在说明书适应证中有干燥综合征的药物，所以我们非常期待它Ⅲ期临床试验的结果。”
高质量临床研究是SjS治疗领域发展的关键
在对话的尾声，莫颖倩教授指出了SjS研究领域当前面临的挑战。她强调，由于患者常伴随不同的合并症，如肾小管酸中毒、腺体肿大等，目前缺乏明确的药物治疗选择依据，这是未来研究需要重点关注和解决的问题。
“目前我们能检索的质量证据也是偏低的，低质量证据和中等质量证据占了50%。这给临床医生一个信息，就是说我们要进行高质量的临床试验，去支撑干燥综合征未来指南的更新。在未来指南的撰写当中，我们希望能有更多高质量的循证医学证据纳入到我们的推荐、参考当中。“
小结
SjS作为风湿免疫领域的常见疾病，其治疗现状仍面临诸多挑战。当前，缺乏特效药物和明确的治疗指南，使得超说明书用药成为临床常态。然而，随着《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）》的发布，SjS诊疗规范化迈出了坚实的一步。
泰它西普在临床试验中展现出显著的疗效和安全性，为SjS的治疗提供了新的方向。面对疾病合并症和治疗复杂性，期待未来将有更多高质量的临床试验，为SjS患者带来更安全、有效的治疗方案。
参考文献：
[1] 中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会. 干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023版）[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(43): 3445-3461.
[2] 张文, 厉小梅, 徐东, 等. 原发性干燥综合征诊疗规范[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(4): 269‑276.
[3] Zhan Q, Zhang J, Lin Y, et al. Pathogenesis and treatment of Sjogren’s syndrome: Review and update[J]. Front Immunol, 2023, 14: 1127417.
[4] Salzer U, Grimbacher B. TACI deficiency – a complex system out of balance[J]. Curr Opin Immunol, 2021, 71: 81-88.
[5] Chen X, Hou Y, Jiang J, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of single ascending doses of RCT-18 in Chinese patients with rheumatoid arthritis[J]. Clin Pharmacokinet, 2014, 53(11): 1033-1044.
[6] Xu D, Fang J, Zhang S, et al. Efficacy and safety of telitacicept in primary Sjögren’s syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. Rheumatology (Oxford), 2024, 63(3): 698-705.
专家简介
莫颖倩 教授
单位任职
● 中山大学孙逸仙纪念医院 风湿免疫科副主任、主任医师、硕士生导师
● 深汕中心医院 院长助理、门诊办公室主任、风湿免疫科主任
● 逸仙优秀青年医学人才
● 美国国立卫生研究院（NIH）博士后访问学者
学术任职
● 中华医学会风湿病学分会 青年委员
● 中国医师协会风湿免疫科医师分会 青年委员
● 中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会 青委副主任委员
● 广东省医学会风湿病学分会 常务委员
● 广东省药学会风湿免疫专家委员会 副主任委员
● 广东省基层医药学会风湿病学专委会 副主任委员兼秘书长
科研经历
● 主持2项国家自然科学基金，3项广东省自然科学基金自由申请项目，2项广东省医学科研基金，1项广州市科技计划市校（院）联合资助项目
● 共参与发表SCI论文30余篇，其中在The Journal of Clinical Investigation（2022，IF：15.9）、Frontiers in Immunology（2021，IF：7.3）、Arthritis Research and Therapy（2019，IF：4.9）等杂志发表第一（含共同第一）或通讯作者论著12篇
● 参与发表中文核心期刊论文60余篇
