导语：与学者对谈，共同揭秘“身体的旱症”！
原发性干燥综合征（pSS）是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，患者血清中存在多种自身抗体。除有涎腺、泪腺功能受损外，可出现多脏器多系统受累，不合并其他结缔组织病[1]。pSS的确切病因和发病机制尚不清楚，目前多认为是遗传、病毒感染、性激素异常等多种因素造成的免疫功能紊乱。
泰它西普是一种跨膜激活剂和钙离子信号调节亲环素配体（CAML）耦合体（TACI）-IgG1融合蛋白，能够抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）双因子，使得B细胞、浆细胞各阶段的发育成熟及分化存活受到阻碍[2]，这为其“投身”pSS领域奠定了一定理论基础。近年来的相关研究也证明，泰它西普显示出治疗pSS的临床获益。基于此背景，我们有幸与北京协和医院风湿免疫科张文教授对话，就pSS的治疗进展与创新药物等相关问题进行探讨。
挑战与策略并行，迈向pSS治疗新征程
调查数据显示，pSS在我国的患病率约为0.3%至0.7%[3]。作为一种在风湿免疫领域占有重要地位的常见自身免疫性疾病，pSS的治疗策略在临床实践中备受关注。张文教授指出，“干燥综合征（SS）主要由自身免疫紊乱导致的淋巴增殖和外分泌腺体的进行性损伤引起，表现为外分泌腺体的慢性炎症和多种临床症状。该疾病不仅影响外分泌腺体，还可能波及多个器官和组织，属于多器官多系统损害的疾病。在SS患者体内，通常存在自身抗体，尤其是抗SSA和抗SSB抗体，这些是其独特的临床特征[4]。SS可分为原发性和继发性两种，前者独立存在，后者与其他结缔组织病共存。”
图1 原发性干燥综合征临床表现[5]
针对pSS的治疗策略，张文教授强调，应根据患者病情严重程度和具体症状来制定个性化治疗方案。对于那些主要表现为局部症状的患者，治疗的首要目标是缓解这些症状。这可以通过使用人工泪液和人工唾液，以及促进泪液和唾液分泌的药物来实现。这类治疗不仅可以有效缓解症状，还有助于保护口腔和眼睛免受进一步损伤。对于病情更加严重、涉及多个系统的患者，则需要采用更全面的系统性治疗，包括糖皮质激素和免疫抑制剂的使用。糖皮质激素的剂量应根据患者的具体病情调整，可能从小剂量开始，逐步增加到中等或大剂量，并在病情得到控制后逐渐减少剂量和使用时间。此外，张教授还表示，虽然免疫抑制剂在多种自身免疫性疾病中得到广泛应用，但在pSS治疗中，其疗效仍需更多循证医学的证据支持。
除了常规的治疗方法，张文教授还提到，植物药物如白芍总苷和雷公藤也在pSS治疗中显示出潜力[6,7]。对于一些严重的病例，如血液系统受累的患者，可以考虑使用丙种球蛋白（IVIG）治疗。此外，针对pSS的多学科综合治疗方法也是治疗中不可或缺的一部分。由于pSS可能涉及的器官和系统范围广泛，因此需要风湿科医师、眼科医生、口腔科医师以及其他相关专业人员的紧密合作，以实现对症状的全面管理和治疗。
最后，张文教授指出，在我国，pSS的规范化诊断和治疗相比于其他常见的风湿性疾病仍有待提升。pSS在诊断和治疗方面，它仍然落后于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等其他风湿性疾病。她强调，虽然pSS的发病率不低，但其治疗方案和药物选择缺乏高水平的循证医学支持。另一个挑战则是pSS的高度异质性，不同患者的病情轻重不一，可能涉及重要脏器，如血小板减少、肾脏和肺部问题。因此，临床医师需要提供更加个性化和分层的治疗方案，以应对这种差异化。
聚焦新型生物制剂的优势与影响，探索pSS的早期诊断与治疗进展
pSS的诊断过程通常较为复杂且耗时，导致患者在出现明显内脏损害后才得到确诊，从而错失了最佳治疗时机。因此，早期识别和诊断pSS成为医生和患者共同关注的重要议题。张文教授指出，自pSS被首次命名以来，多个国际医学组织已更新了数个诊断标准版本。目前，2016年制定的分类诊断标准被国际上广泛采用，而这些标准不论其版本如何变迁，均着重强调了两个核心诊断内容：干燥症状的表现和作为自身免疫性疾病的特征。在具体的诊断步骤中，唇腺活检是一项重要的检测方法，它常常可以发现唾液腺淋巴细胞浸润及唾液腺炎的迹象。此外，抗SSA抗体的阳性结果也是诊断pSS的重要指标之一[8]。在临床诊断中，应特别关注口干症状，并通过测量唾液流率来评估其严重程度。不仅如此，Schirmer试验、泪膜破碎时间（BUT）测试和角结膜染色检查等，这些检验都有助于全面评估患者的症状。
随着对pSS疾病机制研究的深入，其治疗领域正经历着重大变革，尤其是在药物治疗方面。张文教授深入剖析了这一领域的最新进展，特别是生物制剂这一新兴治疗手段的广泛应用。她指出，在过去的二十年里，生物制剂已成为风湿病治疗领域的一个重要里程碑，极大地推动了治疗效果的提升。在类风湿关节炎、脊柱关节病等风湿性疾病的治疗中，生物制剂已展现出其成熟和有效的治疗效果。尽管在pSS的治疗中，生物制剂的应用相对落后，但对于难治性pSS患者，利妥昔单抗已显示出控制病情的显著潜力，这类药物主要通过清除B细胞来发挥作用，从而为治疗pSS提供了新的视角和可能性[9]。
特别值得一提的是，双靶点生物制剂泰它西普在治疗pSS方面的国内Ⅱ期临床研究取得了积极结果[10，11]。从作用机制来看，泰它西普通过同时结合BLyS和APRIL，有效抑制了B细胞的分化、成熟和活化，进而抑制了浆细胞产生免疫球蛋白的过程。临床实验方面，在国内对pSS的Ⅱ期随机双盲安慰剂对照研究中，泰它西普展现出显著的临床效益。数据表明，与安慰剂相比，泰它西普160mg和240mg组在第12周和24周时ESSDAI评分和MFI-20总分显著降低（所有P＜0.05）；从第4周开始，泰它西普治疗组IgG、IgA、IgM水平显著下降，并持续至第 24 周；第 24 周时，Schimer I 试验显示，5min时泰它西普240mg组滤纸条被浸湿部分刻度显著增加 （P=0.019），且泰它西普160mg/240mg组均无严重不良事件。
图2 泰它西普组ESSDAI得分和MFI-20评分[10]
图3 泰它西普治疗时，患者IgG、IgA、IgM和CD19+B细胞迅速而持续地减少[11]
学术研究与临床实践相结合，使患者获益最大化
一直以来，pSS的治疗任重而道远。在推进pSS研究的学术探索和临床进展的道路上，张文教授指出几个关键领域需要进一步挖掘。首先，深入解析pSS的病理机制是至关重要的。研究人员需进一步深入探究pSS的发病过程，并识别出与该疾病密切相关的生物标志物。这些标志物可能成为未来治疗的关键靶点，不仅能提升治疗效果，也能显著优化患者的临床预后。这方面的研究对于全面理解pSS的发病机理具有重要意义。
在诊断方面，临床医生期待开发出更为精准、高敏感性和特异性的诊断标准，以提升pSS的诊断效率。技术进步，如超声波检查和人工智能技术的应用，已为早期诊断提供新的路径。在治疗层面，新一代药物研发的目标是结合疗效和安全性，旨在不仅改善患者的健康状态，还要显著提高他们的生活质量。这些创新和进展预示着pSS患者一个更加光明的未来。
小结：
pSS是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，可累及多个系统，起病较隐匿，B细胞通路在pSS发病机制中发挥关键作用。pSS尚无满意的治疗措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变的治疗，泰它西普有望成为pSS突破性药物，填补这一领域空白，为更多患者带来治愈希望。
专家简介
张文教授
北京协和医院 教授、博士生导师
风湿免疫科副主任
中华风湿病学分会委员兼秘书
北京风湿病学分会 副主任委员
中国医师协会风湿病分会常委
承担多项国家和北京市自然科学基金等课题
参考文献：
[1] 苏敏,苏珊,宋书林等.原发性干燥综合征临床特点与细胞因子相关性[J].实用医学杂志,2023,39(16):2106-2111.
[2] Shi F, Xue R, Zhou X, et al. Telitacicept as a BLyS/APRIL dual inhibitor for autoimmune disease[J]. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 2021, 43(6): 666-673.
[3] 张文,陈竹,厉小梅,高洁,赵岩.原发性干燥综合征诊疗规范[J].中华内科杂志,2023,62(9):1059-1067.
[4] Negrini S, Emmi G, Greco M, et al. Sjögren’s syndrome: a systemic autoimmune disease[J]. Clinical and experimental medicine, 2022, 22(1): 9-25.
[5] Sjögren’s Syndrome Treatment Brisbane – Rheumatology.com.au
[6] 郭燕芬,柯南添,赵钟文等.雷公藤合剂治疗原发性干燥综合征的效果及对预后营养指数的影响[J].中医药通报,2023,22(06):37-40.
[7] 王振杰,王菁,刘丽萍等.白芍总苷联合来氟米特治疗原发性干燥综合征的疗效观察[J].北方药学,2018,15(04):97.
[8] Shen L, Suresh L. Autoantibodies, detection methods and panels for diagnosis of Sjögren’s syndrome[J]. Clinical Immunology, 2017, 182: 24-29.
[9] Souza F B V, Porfírio G J M, Andriolo B N G, et al. Rituximab effectiveness and safety for treating primary Sjögren’s syndrome (pSS): systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e0150749.
[10] Xu D, Fang J, Zhang S, et al. Efficacy and safety of telitacicept in primary Sjögren’s syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Rheumatology (Oxford). 2023 Jul 3:kead265.
[11] Xu, D., S. X. Zhang, C. L. Huang, et al. “OP0142 EFFICACY AND SAFETY OF TELITACICEPT, A NOVEL BLYS/APRIL DUAL INHIBITOR, IN PATIENTS WITH PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME: A PHASE 2, RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED 24-WEEK STUDY.” Annals of the Rheumatic Diseases (2023): n. pag.
