导语：稍安勿“燥”，来看看原发性干燥综合征治疗药物新进展！
原发性干燥综合征（pSS）是一种复杂的慢性炎症性自身免疫性疾病，主要表现为外分泌腺功能受损，并导致明显的口干和眼干症状。此疾病会逐渐演变为全身性疾病，涉及多个外分泌腺和非腺体器官，进而导致广泛的多器官与多系统病变[1]。
在pSS的病理机制中，B细胞的过度活跃起着关键性的作用。泰它西普是一种新型的可同时抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的生物制剂。近期，由北京协和医院风湿免疫科曾小峰教授牵头进行的泰它西普治疗成人pSS的Ⅱ期试验结果在国际期刊RHEUMATOLOGY成功发表[2]。基于这一里程碑式的进展，我们荣幸邀请到曾小峰教授就相关问题进行深入探讨和分析。
穿梭于微观与宏观，揭示pSS的病理生理之谜与临床治疗之路
pSS是全球性疾病，根据《原发性干燥综合征诊疗规范》，我国人群患病率为0.3%~0.7%[3]。采访伊始，曾小峰教授就详细介绍了pSS的主要病理生理机制和典型临床特征，“pSS主要影响唾液腺和泪腺[4]。虽然其发病机制尚不完全明确，但目前认为是多种因素相互作用的结果，包括环境因素、内源性因素、T细胞介导的异常、B淋巴细胞过度活化、NK细胞功能异常等。此外，EB病毒感染和遗传因素也可能起到关键作用。在pSS的发展过程中，效应T细胞，尤其是Th1、Th17和滤泡辅助性T细胞扮演着重要角色[5]。”
不仅如此，pSS临床表现复杂多样，且好发于成年女性。曾小峰教授提到，pSS常见症状包括干燥、疲劳和疼痛[6]。它不仅会降低生活质量，还可能引发情绪异常和其他神经精神问题。此外，患者还可能出现类似风湿性关节炎的关节疼痛、肿胀和僵硬，以及皮肤干燥、瘙痒、溃疡和紫癜样变化。作为一种系统性自身免疫疾病，pSS还可能累及多个器官，如肾脏、肺和神经系统[7]。因此，曾小峰教授强调，定期随访和医疗管理是改善患者生活质量、减轻症状和提高生活质量的关键。
图1 原发性干燥综合征临床表现[8]
目前，pSS的治疗面临诸多挑战，主要源于缺少经过严格循证医学验证的有效治疗方法，以缓解诸如干燥、疲劳、疼痛或内脏器官损伤等症状。曾小峰教授指出，“pSS是一种系统性自身免疫性疾病，约30%至50%的患者会经历多系统损伤[3,6]。”他进一步强调，尽管在过去十年中对该疾病的流行病学、分类标准、疾病活动性评估以及病理机制方面已取得一定进展，但由于缺乏有效的治疗策略，因此对pSS的临床管理依然受限。目前的治疗决策主要基于对症状和系统性表现的评估，以及基于经验的临床判断，而不是建立在严格证据基础之上。治疗目标旨在缓解主要症状并处理严重的全身性表现，此中，ESSDAI和ESSPRI评估指数在临床实践中扮演着关键角色。
另一方面，在制定pSS治疗计划时，需综合考虑症状的严重程度、脏器受累的程度、患者的总体健康状况、合并症、药物过敏和药物相互作用等多种因素。曾小峰教授强调，治疗计划应全面考虑患者的需求和偏好，并评估不同治疗选择的风险与益处，以确保患者在治疗中获得最大的利益。鉴于大多数治疗方案是对症性的，患者需要充分了解治疗的潜在风险。此外，定期随访对于监测疾病进展和调整治疗方案至关重要。同时，虽然支持性疗法如口腔润滑剂、人工泪液和关节疼痛管理无法治愈疾病，但它们在缓解症状方面具有显著的辅助作用。
泰它西普实验数据出炉，临床应用前景广阔
就在近期，由曾小峰教授牵头进行的泰它西普治疗成人pSS的Ⅱ期临床试验成果已正式发表。数据表明，泰它西普在治疗成人pSS方面取得了显著成果，曾小峰教授也借此分享了相关疗效和安全性方面的数据。“泰它西普是国内研发的新型双靶生物制剂，2021年在中国就被批准用于治疗系统性红斑狼疮。在此次多中心随机双盲II期临床研究中，泰它西普显示出良好的临床疗效和安全性，主要体现在以下三个方面。首先，接受160mg和240mg泰它西普治疗的患者在24周后，其ESSDAI和MFI-20评分均显著下降；其次，在治疗期间，患者的IgG、IgA、IgM和CD19+ B细胞水平迅速而持续下降；最后，各治疗组的不良事件发生率相似，且多数事件程度轻至中等，严重不良事件并不常见[2]。”
图2 泰它西普组ESSDAI得分和MFI-20评分[2]
图3 泰它西普治疗时，患者IgG、IgA、IgM和CD19+B细胞迅速而持续地减少[2]
图4 试验期间关键疗效和安全性数据[2]
*与安慰剂组相比，p<0.05。#任何组别中出现≥2个不良事件都被列出。
FAS，全分析集；SS，安全性数据集；LS，最小二乘法；SD，标准差；
TEAE，治疗相关不良事件；SAE，严重不良事件；SOC，系统器官分类
在泰它西普展现出对成人pSS治疗的积极成果之后，曾小峰教授进一步强调了未来研究的核心议题：如何有效促进泰它西普在临床应用的发展与普及。他指出，虽然目前对于pSS尚未发现确切的治愈方法，但对B细胞的过度活化这一pSS的关键发病机制的研究已取得重要进展。泰它西普正通过针对B细胞的异常活化、分化和成熟进行抑制，来治疗由B细胞过度活化引起的多种免疫性疾病。当前，针对这些疾病的临床研究已经进入了III期试验阶段，从而展现出泰它西普在治疗B细胞相关疾病方面的显著潜力。
至于泰它西普在pSS治疗领域的未来前景，曾小峰教授认为，其潜力将取决于进一步研究结果。目前正在进行的III期临床试验将进一步评估泰它西普治疗pSS的有效性和安全性。若该药物获批，将标志着该领域的重大突破。然而，还需要通过大规模的临床实践来验证其改善患者症状和生活质量的能力，并关注潜在的不良反应。综合更多的临床实践和研究成果，将有助于推广泰它西普的使用，并制定相关的临床指南。此外，曾小峰教授强调了个体化治疗的重要性，未来研究将致力于确定哪些pSS患者最有可能从泰它西普治疗中获益，从而实现更精准、更有效的治疗策略。这种研究方向不仅有望提升治疗效果，还将为患者带来更好的治疗体验和生活质量的提升。
机遇与挑战并存，探索pSS治疗未来方向
最后，对于pSS的未来研究方向，存在许多关键性的问题和挑战，这些都需要通过更深入的探索来解决。为了推动pSS治疗领域的发展，我们不仅需要更多的科研努力，还需要在临床实践中应用这些研究成果。在这一问题上，曾小峰教授提出了诸多具有建设性的建议。
首先，pSS是一种复杂的自身免疫性疾病，目前尚缺乏特效治疗手段。因此，未来在研究方向与挑战的选择上应考虑到这些因素，投入更多的科研和临床资源，以推动pSS治疗的进步。由于疾病的发病机制尚未完全阐明，未来的研究应更深入地探索其病理生理机制，涉及自身免疫反应、分泌腺体损伤、炎症过程等。这不仅有助于揭示疾病的根本原因，也为开发新治疗方法提供基础。此外，识别与疾病进展和临床表现相关的新生物标志物，对于早期诊断、病情监测和治疗反应的评估至关重要。
其次，治疗策略亦需优化。通过临床试验评估新的治疗方法，包括药物治疗、免疫调节疗法、基因治疗等，以寻求更有效的症状管理和生活质量改善方法。此外，根据患者的遗传特点、病理机制和临床表现，制定个性化的治疗计划，即精准医疗，也是未来研究的重点。同时，应注重合并症的管理，有效处理pSS引起的器官受累问题，包括口腔和眼部的局部治疗、关节疼痛和疲劳的管理，以及提升患者的生活质量。
最后，鼓励多学科合作至关重要，包括风湿科、眼科、口腔科、神经科等领域的专家共同研究pSS的多系统问题。跨学科的协作对于深入了解疾病的发病机制、发现新的治疗靶点、加强临床实践和研究具有重大意义。曾小峰教授还强调，“我们还应提高公众对pSS的认识，以促进更多的资源和支持流向该病的研究和治疗。”
小结：
在pSS的II期临床试验中，泰它西普展示了显著的治疗效果，同时证实了其良好的安全性。值得注意的是，泰它西普在治疗类风湿关节炎和IgA肾病等其他B细胞相关疾病的临床研究中也已进展到Ⅲ期试验阶段。这些成果不仅体现了泰它西普在多种B细胞相关疾病治疗中的应用前景，也为未来其在更广泛疾病治疗中的推广与应用提供了坚实的基础，期待其在改善更多患者生活质量方面发挥重要作用。
专家简介
曾小峰教授
国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心主任
北京协和医学院长聘教授 博士生/博士后导师
北京市政协委员、国务院特殊津贴获得者
亚太风湿病学会联盟（APLAR）前副主席
“十三五”国家重点研发计划项目首席科学家
“十四五”国家重点研发计划项目申报指南撰写组成员
中国医师协会常务理事及风湿免疫科医师分会会长
中华医学会风湿病学分会第九、十届主任委员
中国康复医学会常务理事及风湿免疫康复专业委员会主任委员
中国研究型医院学会理事及风湿免疫专业委员会主任委员
海峡两岸医药交流协会常务理事风湿免疫专委会名誉主任委员
英文《Rheumatology and Immunology Research》杂志主编
参考文献
[1] 何思慧,张剑勇,贾二涛.原发性干燥综合征炎症发病机制[J].中国免疫学杂志,2023,39(12):2679-2683+2689.
[2] Xu D, Fang J, Zhang S, et al. Efficacy and safety of telitacicept in primary Sjögren’s syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. Rheumatology, 2023: kead265.
[3] 张文,陈竹,厉小梅,高洁,赵岩.原发性干燥综合征诊疗规范[J].中华内科杂志,2023,62(9):1059-1067.
[4] Verstappen GM, Kroese FGM, Bootsma H. T cells in primary Sjo¨ gren’s syndrome: targets for early intervention [J]. Rheumatology，2019，60: 3088-3098．
[5] Kroese FG, Abdulahad WH, Haacke E, et al. B-cell hyperactivity in primary Sjögren’s syndrome [J]. Expert Rev Clin Immunol, 2014, 10: 483-499．
[6] Mariette X, Criswell LA. Primary Sjögren’s Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(10):931-939.
[7] 凌琰嘉,苏晓,陈薇薇等.原发性干燥综合征的发病机制及治疗进展[J].医学研究杂志,2023,52(07):7-10.
[8] Zhan Q, Zhang J, Lin Y, et al. Pathogenesis and treatment of Sjogren’s syndrome: Review and update[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1127417.
