1月31日,渤健宣布:停止静脉滴注用ADUHELM®(aducanumab-avwa)100mg/mL注射液的开发和上市,并将终止ENVISION临床研究。

阿杜那单抗曾一度是制药行业最受关注的药物。这是一款由Neurimmune的科学家们发现的针对β-淀粉样蛋白(Aβ)的抗体(Aβ的错误折叠可形成破坏神经元的斑块)。2007年,渤健引进了阿杜那单抗。Aβ抗体的开发并不顺利,罗氏等同行的产品悉数遭遇失败,而渤健坚持到了最后。2021年,阿杜那单抗获得FDA的加速批准,成为全球首款获批上市的Aβ单抗药物。

图源:FDA

但这个开创性药物一经获批,争议就随之而来:两项3期临床试验结果互相矛盾,临床获益并不明确。

根据2015年上百人规模的参与临床试验结果,阿杜那单抗显著减少患者大脑中的淀粉样斑块,而这个信号被解读为可对认知能力下降进程的干预。随后,渤健招募超过3000名AD患者,开展Emerge、Engage两项设计相同的III期临床,试图进一步确认这种获益。令人始料未及的是,渤健的独立数据监测员2019年分析,阿杜那单抗并不会带来减缓认知能力丧失的获益。同年底,渤健公布的Emerge研究,显示出微小但具有统计意义的获益。可惜,Engage研究最终宣告失败。

安全性方面,41.3%的患者在研究过程中发生了淀粉样蛋白相关的影像学异常(ARIA),表现为脑水肿或脑出血——ARIA会让部分患者出现轻微头痛、精神错乱、视力改变等症状,1%至2%的患者需住院,或伴随脑水肿、脑出血和癫痫发作等长期损害。

尽管如此,FDA仍基于临床替代终点的影响,在2021年6月加速批准阿杜那单抗。然而,就在FDA加速批准半年后,一份不良反应报告将这场舆论加深:一名75岁的女性患者在接受阿杜那单抗治疗后死亡、超过4成的高剂量治疗者出现脑水肿。

2023年1月,FDA加速批准仑卡奈单抗(Leqembi®)。这款由渤健与卫材再度合作开发的Aβ抗体,与阿杜那单抗的原理相似(二者靶向不同的Aβ形式)。已知的仑卡奈单抗副作用主要包括脑水肿与脑出血,二者同属ARIA。根据该药物的全球大型III期临床试验Clarity,治疗组患者出现脑出血和脑水肿的比例,分别比安慰剂组高出8.3%和10.9%。高昂的价格、用药安全性的黑框警告、专家认为获益仍需进一步临床验证等方面都是该药走向广泛临床的障碍。

这也让我们重新审视AD单靶点治疗的意义究竟有无局限。Aβ究竟是AD疾病进展的因还是果?或许我们可以尝试另一个视角去拨开迷雾。

一百多年前,阿尔茨海默医生观察到AD患者的大脑里存在淀粉样蛋白斑块。于是,科学界出现了一种假设——人们广泛地称之为淀粉样蛋白假说:如果AD患者大脑充满了淀粉样蛋白,淀粉样蛋白又逐渐地“杀死”神经元,那么淀粉样斑块的出现则会导致一个人患上AD。时至今日,药企科学家前赴后继,试图找到能真正针对AD病因的治疗药物。

AD是一种神经退行性疾病,发病机制复杂。2019年《细胞》综述曾对AD主要病理生理事件发生的时间与临床病程的关系进行探讨。在AD的发展过程中,神经炎症早期即已发生且始终贯穿全病程。此外,《科学转化医学》的一项研究发现,肠道菌群在AD临床症状出现前已发生改变。更有荟萃分析结果显示,从正常人群到SCD、MCI、AD这几个阶段肠道菌群都有各自的特点,在AD疾病谱中,肠道菌群一直处于不断动态变化中。而对肠道菌群与神经炎症的关系,多项国内外研究结果表明,肠道菌群失衡,造成菌群代谢产物紊乱,诱发外周免疫异常,进而诱导中枢神经炎症发生,导致病理产物Aβ与Tau的增加。这提示我们脑肠轴与AD的多种病理有着密切关联,或许我们可以从系统性角度探索AD的治疗方案。

2023年初华盛顿大学医学院David M. Holtzman教授团队在《科学》发表的研究表明,肠道菌群失衡可产生影响外周免疫细胞的细菌代谢物,外周免疫细胞受到影响后,进而促进中枢神经系统炎症,导致大脑中Tau聚集和神经退行性变,这证明“脑肠轴”可以通过神经炎症导致其他病理,具备着系统性治疗AD的潜力。

2023年6月,来自华盛顿大学的研究团队在《科学•转化医学》上发表一篇论文中表明:肠道菌群紊乱发生在阿尔茨海默病尚未出现神经退行性症状的临床前阶段(preclinical AD),且这些肠道菌群的改变与β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白病理标志物的形成有着密切关系[8]。另外,该文章同时也提到了唯一靶向脑肠轴的药物甘露特钠(GV-971):“定向干预肠道菌群可逆转或改善阿尔茨海默病病理。……例如甘露特钠改善阿尔茨海默病认知功能。”

国际阿尔茨海默病协会终身成就获得者Jeffrey Cummings曾对AD治疗药物的疗效特点进行比较,认为相比于仅能改善症状或仅能延缓病程的药物,甘露特钠兼具改善症状与改变病程的作用,且坚持长期用药疗效更为显著。中国III期临床研究显示,甘露特钠在36周的观察期内持续且显著改善认知功能,ADAS-Cog12评分均值自基线的变化与安慰剂组相比差异可达到2.54分。

脑肠轴机制的提出已经过去了三十多年。在这段时间里,越来越多的证据表明肠道菌群是诸多疾病机制的交汇处。靶向脑肠轴来系统调节肠道、全身和神经炎症的思路横有可能会产生巨大的临床价值。如今,越来越多的研究项目正在另辟蹊径,一个竞合时代正在向我们走来,让我们在迷雾重重的AD药物研发之路上看见曙光。