导语：理论与探索相结合，特发性炎性肌病或迎来新的治疗手段。
特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIMs）是一组以累及皮肤和四肢骨骼肌为主要特征的自身免疫性疾病，主要包括皮肌炎（DM）、抗合成酶抗体综合征、免疫介导的坏死性肌病以及散发型包涵体肌炎（sIBM）等亚型[1]。IIMs的临床表现多种多样，主要表现为进行性对称性近端肌无力，还可伴有发热、关节痛、吞咽困难、肺间质病变、心肾受累等表现[2]。
随着对肌炎特异性抗体与肌肉病理的认识，IIMs的分类与诊疗取得了显著进展，但临床上仍存在部分对于传统激素和免疫抑制剂治疗反应不佳的难治性患者。这类患者有何特点？临床和科研上可从哪些方面探索治疗新手段？对此，“医学界”有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院卜碧涛教授接受采访，就IIMs治疗现状及研究进展进行深度解读。
经验性治疗“力有未逮”，难治性病例如何探索新策略？
目前临床上常应用糖皮质激素和甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司等免疫抑制剂，或静脉注射免疫球蛋白等方法治疗IIMs[3]。卜碧涛教授指出，目前临床上多采用这类药物进行“经验性治疗”，尚无正式获批或具备高级别循证医学证据的药物，尽管多数患者的症状及异常指标能够得到不同程度的改善，但仍有部分合并心、肺等多器官损害的患者的治疗反应不能尽如人意。
在同济医院的神经内科中心观察到，约70%的患者经激素和口服免疫抑制剂治疗，两个月或更长时间后可缓慢起效乃至渐趋稳定。但仍有20%~30%的患者对激素联合口服免疫抑制剂的方案疗效不佳，主要表现在经治后患者肌力得不到有效改善，或肌酶（CK）等损害性标志物不能有效下降。此类患者在临床上其治疗仍然面临挑战，亟需探索新的治疗方法。
这一问题应该如何切入？回溯IIMs的发病机制，其主要是由IIMs自身抗体介导的免疫损害，50%~80%的IIMs患者血清中存在自身抗体，包括肌炎特异性自身抗体（MSA)和肌炎相关性自身抗体两大类[4]。抗体的产生与B细胞免疫机制密切相关，卜碧涛教授谈到，在IIMs中，上游B细胞异常活化后，分化为浆母细胞与浆细胞，产生大量抗体，在补体的参与下破坏骨骼肌。
图 IIMs的发生、发展机制[5]
靶向B细胞的治疗药物应该能在上游阻止B细胞分化，进而减少致病性抗体的产生。此前，临床上报道过在其他抗体介导的自身免疫性疾病，例如重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病中应用利妥昔单抗这一B细胞靶向药物的成功案例。基于发病机制的理论依据和这些临床成功案例可以推论，B细胞靶向药物对于难治性IIMs患者或具备治疗潜力。
双靶点机制抑制异常B细胞成熟与分化，泰它西普疗效初显
泰它西普是一种新型的TACI和IgG Fc部分的重组融合蛋白（TACI-Fc），可同时阻断B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）与B细胞膜受体（TACI，BCMA，BAFF-R）之间的相互作用，从而抑制B细胞成熟、分化及浆细胞分泌抗体[6]。与传统直接靶向B细胞的单克隆抗体药物相比，泰它西普间接作用于B细胞免疫机制，以此避免B细胞耗竭带来的感染风险，同时泰它西普通过广泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和氨基酸，不依赖肝肾代谢，因此显著降低了药物不良反应。
图 泰它西普作用机制[6]
此前在随机对照临床试验和真实世界中，泰它西普已经在系统性红斑狼疮这一临床上常见的自身免疫性疾病中验证了疗效，其作为添加治疗具备良好的安全性[7,8]。基于此，卜碧涛教授所在团队开展了一项研究，探索了泰它西普对于免疫介导坏死性肌病（免疫介导坏死性肌病）的疗效与安全性。在临床上，免疫介导坏死性肌病相对于DM、抗合成酶抗体综合征等IIMs亚型更为罕见，此类患者血清中常可发现抗信号识别颗粒（SRP）抗体和抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A还原酶（HMGCR）抗体，这两种抗体介导的免疫介导坏死性肌病患者易对常规免疫治疗发生治疗抵抗，尤其SRP抗体现已成为难治性病例的标志之一。
卜碧涛教授谈到，在本项研究中纳入了约10例此类难治性患者，在激素联合口服免疫抑制剂治疗方案的基础上引入了泰它西普，给药方案为泰它西普160mg，皮下注射，每周一次，通过临床症状量表、CK等血清生物标志物、骨骼肌MRI对患者病情进行综合评估。
该研究截至目前已进行了16周，总体而言患者的治疗效果较为理想，相比添加泰它西普治疗前，有9例患者获得明显改善，1例患者获得轻微改善，主要表现为肌力明显恢复，CK可下降至较低水平。据此认为，在本项研究中，泰它西普治疗免疫介导坏死性肌病有效，并且就16周的随访来看患者并未出现明显的不良事件。这一探索性研究结果也让更多人看到了泰它西普对于免疫介导坏死性肌病的疗效，为其未来进一步在难治性免疫介导坏死性肌病中开展更大样本量、更长随访时间的临床试验，积累高级别循证医学证据奠定了良好基础。
小结
最后，卜碧涛教授总结道，免疫介导坏死性肌病的识别、诊断与治疗存在一定困难，确诊病例多集中于大型医院，即便如此，临床上针对免疫介导坏死性肌病仍然以经验性治疗为主，缺少获得权威指南推荐的治疗“利器”，因此其治疗手段仍值得深入探索。
基于发病机制，B细胞在免疫介导坏死性肌病等IIMs中成为极具潜力的治疗靶点，本次BLyS-APRIL双靶点抑制剂泰它西普在探索性研究中取得初步成功，佐证了这一治疗策略的正确性与科学性，未来应开展更具说服力的大规模、长期临床试验，积累更多泰它西普治疗IIMs的临床证据，有望为IIMs中的难治性患者提供更多治疗选择。
专家简介
卜碧涛 教授
● 华中科技大学同济医学院附属同济医院 神经科教授、主任医师，硕/博士生导师
● 同济医院 神经病学研究所 副所长
● 湖北省中西结合学会神经病学分会 主任委员
● 中华医学会神经病学分会 肌病学组及免疫学组委员
● 中国神经肌肉病和周围神经病诊治规范培训分中心主任
● 中国卒中学会神经免疫分会 常务委员
● 中华医学会神经病学分会 周围神经病协作组委员
● 武汉市医学会神经病学分会 免疫学组组长
● 湖北省医学会神经病学分会 常委
● 中国免疫学会神经病学分会 常委
● 美国神经科学学会海外会员
● 研究方向为神经免疫性疾病、肌肉疾病及神经病理，重点研究重症肌无力、脱髓鞘疾病、免疫性肌病及周围神经病
● 以第一作者或通讯作者发表研究论文80余篇；担任NEJM, JAMA Neurology，Neurology等多个杂志的审稿人；研究获得中国自然科学基金项目的多项资助；曾担任中国自然科学基金二审评委；研究成果获中国高校科技进步二等奖，教育部科技进步二等奖，湖北省科技进步二等奖湖北省自然科学一等奖等。
参考文献
[1]Dalakas M C. Inflammatory muscle diseases[J]. N Engl J Med, 2015,372(18):1734-1747.
[2]张寅丽,卢昕,王国春.特发性炎性肌病骨骼肌功能异常的发生机制[J].中华风湿病学杂志, 2013, 17(6):3.
[3]周珊珊,张黎明.特发性炎性肌病的药物治疗[J].国际免疫学杂志, 2009, 32(4):4.
[4]赵慧,温鸿雁.特发性炎性肌病发病机制的研究进展[J].中华风湿病学杂志, 2018, 22(1):5.
[5]Miller F W, Lamb J A, Schmidt J, et al. Risk factors and disease mechanisms in myositis[J]. Nat Rev Rheumatol, 2018,14(5):255-268.
[6]Day E S, Cachero T G, Qian F, et al. Selectivity of BAFF/BLyS and APRIL for binding to the TNF family receptors BAFFR/BR3 and BCMA[J]. Biochemistry, 2005,44(6):1919-1931.
[7]F. Zhang, et al. Efficacy and safety of telitacicept, a novel blys/april dual inhibitor, in patients with systemic lupus erythematosus: a phase 3, randomized, placebo-controlled 52-week study [abstract].
[8]Jin HZ, Li YJ, Wang X, Li Z, et al. Efficacy and safety of telitacicept in patients with systemic lupus erythematosus: a multicentre, retrospective, real-world study. Lupus Sci Med. 2023 Nov 24;10(2):e001074.
