导语：特发性炎性肌病治疗的可选药物不多，这一新药的未来值得期待！

2023年12月16日下午，由武汉医学会、北京生命绿洲公益服务中心、北京华康公益基金会主办的神经肌病高峰会在武汉展开，国内神经肌病领域的知名专家及相关专业学者们在会议上进行了一系列专题报告和讲座。

图1 2023年神经肌病高峰会盛大召开

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies, IlM）是一组异质性的肌病，根据临床表现、血清中肌炎抗体类型和病理特点的不同，IIM主要可分成皮肌炎（DM）、抗合成酶抗体综合征（ASS）、免疫介导的坏死性肌病（IMNM）以及散发型包涵体肌炎（sIBM）等类型。

目前，IIM的治疗仍以激素和免疫抑制剂联合治疗为主流治疗方案，缺乏治疗相关临床指南及获批药物。本次会议上，华中科技大学同济医学院附属同济医院李悦教授分享了一项“泰它西普治疗难治性肌炎的疗效观察”的探索性研究，该研究对泰它西普治疗难治性炎症性肌病的有效性及安全性进行了评估^[1]。

图2 李悦教授在神经肌病高峰会上作专题分享

研究结果：泰它西普治疗16周，症状、肌力、肌酶评分均改善！

在这项单中心、单臂开放性研究中，纳入8例诊断符合活动性IIM的成人且激素及免疫抑制剂控制效果不佳或减药后复发的18-80岁患者，主要依据国际性肌炎小组（IMACS）对IIM疾病活动度的评估标准，从疾病活动度核心组测量（CSM，core set measure）进行评估。

肌力使用手部肌肉力量测试（MMT-8）评分（0-150分），入组要求不超过135分，疾病活动度CSM至少有2个额外的异常结果，症状评估中的医师全球评估（PhGA）、患者整体评估（PtGA）、健康评估问卷（HAQ）、肌炎骨骼肌外活动性评价工具（MDAAT）及肌酶5项评估中至少有2项未达到诊断标准。临床疗效评估使用总体改善度（TIS）的评分标准，包含反映肌炎活动随时间变化的六项核心指标（0-100分），评分低于20分为无改善，20-40分为轻度改善，40-60分为中度改善，≥60分为显著改善。

主要研究终点为TIS评分，次要研究终点主要为4项症状评分、肌力和肌酶评分以及激素剂量的改变。该研究给药方案为泰它西普160mg，每周皮下注射一次，连续进行16周。目前已完成8例患者随访，患者发病平均年龄为39.5岁，入组平均年龄为43.3岁，男女比例5:3，整体病程平均57个月（12-120个月），平均肌酸激酶（CK）4437 IU/I，平均乳酸脱氢酶（LDH）503 IU/I，平均肌红蛋白（MYO）539 ng/ml。

8例患者中有3例为复发导致换药，5例由于联合用药仍不能控制而换药，多合并有预后不良或难治性因素。其中4例患者有明显吞咽困难，3例合并间质性肺疾病（ILD），1例合并系统性红斑狼疮（SLE）；5例合并抗信号识别颗粒（SRP）抗体阳性，1例合并抗羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抗体阳性，1例合并抗Mi-2抗体阳性。患者既往使用过他克莫司、吗替麦考酚酯、丙种球蛋白、血浆交换、不同剂量激素进行治疗。

图3 患者基线特征

随访结果显示治疗16周时患者的TIS改善率达100%，此外，8例患者中有6例为IMNM，其中1例TIS评分轻度改善，3例中度改善，2例明显改善，轻度改善的1例患者同时伴有抗SRP抗体阳性、合并ILD、吞咽困难等诸多不易控制因素。PhGA、PtGA、MDAAT和HAQ评分呈现下降趋势，但未达到统计学意义；MMT-8评分在治疗前后有显著的统计学差异，CK也有统计学意义的明显下降；该结果表明患者肌力、肌酶较前改善。患者治疗后激素使用剂量明显减少，达统计学意义。8例患者中仅出现1例注射局部红疹，无大面积感染的不良反应出现。

图4 基线及治疗16周时患者症状、肌酶、激素剂量变化

减少激素用量，肌酶趋向正常，对合并ILD、IMNM也有效

IIM作为临床中少见的慢性疾病，治疗上仍存在一定困难。糖皮质激素作为首选的一线治疗药物适用于多数患者，但长期大量应用可能会导致一系列不良反应，且单药治疗的缓解率不高。而对于难治性炎症性肌病，单用激素或联用1种及以上免疫抑制剂也不能达到良好效果，症状可持续在肌肉、皮肤和肺部等部位出现。伴ILD的IIM患者可能还有特殊抗体[如抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA-5）抗体、抗SRP抗体、抗HMGCR抗体]和吞咽困难，因此这一类患者的治疗策略选择尤为重要。

“目前国内外已有一系列II期、III期临床研究正在开展，但主要为针对多发性肌炎（PM）、DM的症状改善，包括肌无力和ILD的改善，以及针对ILD或IMNM的研究，没有太多美国食品药品监督管理局（FDA）获批的药物可供选择。”李教授说道。

泰它西普是一种靶向APRIL和BLyS以抑制B细胞成熟与分化的药物。APRIL是一种增殖诱导配体，BLyS是一种B细胞激活因子，二者都是维持B细胞成熟和分化的关键蛋白。一方面，泰它西普阻断BLyS，可抑制未成熟的自身反应性B细胞进一步发育成熟，有助于控制患者未来的病情发展；另一方面，泰它西普阻断APRIL，可抑制成熟B细胞分化为浆细胞，并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌，更好地控制疾病活动。该药目前已获批用于治疗活动性SLE成年患者。

图5 泰它西普同时靶向APRIL+BLyS，多阶段抑制B细胞成熟与分化^[2]

在本次研究中，通过16周的随访可观察到联合泰它西普治疗可减少难治性肌炎患者激素的用量，以此减少长期应用激素带来的不良反应。在16周的治疗后患者肌酶水平下降，症状评分显示患者的症状得到改善，有助于增加患者的治疗依从性。

在本队列中有3例合并ILD的患者，其中2例为 ILD合并抗SRP抗体阳性、IMNM，经治疗后分别达到轻度、中度改善，还有1例ILD合并DM的患者达到明显改善。此外，8例患者中有6例为IMNM，其中1例TIS评分轻度改善，3例中度改善，2例明显改善，明显改善的1例患者同时伴有抗HMGCR抗体阳性、吞咽困难等诸多不易控制因素。

在IIM的维持期治疗方面，目前并无相关指南对激素用量进行推荐，仅2016年欧洲风湿病协会联盟（EULAR）提出≤5mg/日的激素剂量对患者的伤害风险较低。在本研究队列中，经泰它西普治疗后患者激素用量较基线时减少，并有2例患者在第16周时激素剂量已降低至5mg以下，有力降低了用药风险。李教授最后分析道，本队列样本量较小，主要以抗SRP抗体阳性的IMNM为主，下一步将扩大样本量对泰它西普治疗不同亚型、不同抗体的患者的疗效与安全性继续进行亚组分析。

结语

在本次探索性研究中，难治性肌炎成年患者经泰它西普治疗16周后能够取得不同程度的症状改善，肌力和肌酶水平也较治疗前改善，并且应用的激素剂量减少，减轻了长期应用激素带来的副作用，泰它西普本身的用药不良反应也很轻微。本次研究是B细胞靶向生物制剂在难治性肌炎中迈出的第一步，初步来看取得了不错的疗效，提示了泰它西普在难治性肌炎中的治疗潜力，其未来更大样本量的研究结果值得拭目以待。

参考文献

[1] 李悦. 泰它西普治疗难治性肌炎的疗效观察. 2023武汉，武汉医学会神经肌病高峰论坛。

[2] Cancro M P, D’Cruz D P, Khamashta M A. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus[J]. The Journal of clinical investigation, 2009, 119(5): 1066-1073.