儿童红斑狼疮迎来治愈与掌控，专家解读创新生物制剂如何领舞未来！
系统性红斑狼疮（SLE）是一种以血清中出现多种自身抗体和多系统损害为特征的自身免疫性疾病，为儿童常见风湿性疾病之一[1]。在中国，系统性红斑狼疮（SLE）的患病率约为30/10万~70/10万，其中儿童系统性红斑狼疮（cSLE）占总SLE病例数的10%~20%[2]。
针对cSLE的治疗，《中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南（2021版）》及《儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识（2022版）》提出，治疗目标应当是达到疾病完全缓解，或者至少实现所有器官的低疾病活动度，同时最大限度地减少并发症和药物毒性，以提高生存率[3，4]。近年来，新型生物制剂的研发取得重大进展，尤其是针对SLE免疫发病机制中特定环节的生物靶向治疗，极大地改善了cSLE的治疗效果。
借此机会，医学界有幸与重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科主任唐雪梅教授对话，希望通过深入探讨，全面了解当前cSLE治疗的最新进展和生物制剂的临床应用情况，以便优化该疾病的治疗策略，并为临床医师提供更好的指导。
多面挑战，解析cSLE的复杂性与诊断难题
众所周知，SLE一直是严重威胁我国国民健康的重大慢性疾病之一。相比国际水平，我国SLE患者表现出器官受累较多、病情较重、合并症发生率较高等特点。然而，SLE并不是成年人的“专利”，在遗传背景，临床表现，疾病的发生、发展、转归过程等方面，cSLE与成人SLE相比既有共性又有独特之处。对此，唐雪梅教授也进行了详尽解答。
“cSLE是指儿童期（18岁前）发病的SLE，其发病率为（0.3~2.5）/10万，患病率为每年（1.9~34.1）/10万，男女患病比例约为1∶4~5[4]。不仅如此，cSLE起病急、病程进展快，相较成人患者，预后通常更差。目前cSLE的发病机制尚不完全清楚，但遗传和免疫因素在其中扮演着重要角色。免疫学研究表明，B淋巴细胞过度活化导致大量自身抗体的产生，从而损伤多个靶器官，是本病的主要发病机制[5]。另外，cSLE临床表现多样，从脱发到面部皮疹，再到口腔和鼻部溃疡，以及心、肺、神经系统等各个器官的损伤都可能发生，而肾脏受累是决定远期预后的关键因素[4]。”
鉴于cSLE沉重的疾病负担与多样化的临床表现，对该疾病的诊断，成为风湿科医生所面临的艰巨任务。针对这一难题，唐雪梅教授发表了自己的见解。在她看来，确诊cSLE需要综合考虑临床和实验室检查结果。在临床方面，该病可导致多个脏器受损。而在实验室检查方面，血常规显示红细胞、白细胞、血小板下降，以及特异的免疫学指标如补体C3、C4下降和自身抗体、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体以及抗Sm抗体阳性，对于确诊该病至关重要。目前，cSLE诊断可以依据不同的分类标准，但2012年的SLICC标准[6]和2019年的ACR和EULAR标准[6]具有较高的敏感性和特异性，因此更值得推荐。同时，还可采用SLEDAI-2000评分标准等工具，来为后续制定治疗方案提供重要参考。
表1 2019年修订的EULAR/ACR系统性红斑狼疮诊断标准[4]
以临床难题为启迪，努力寻找解决之径
回归疾病治疗问题，由于cSLE较SLE的病情更为严重，又加上儿童患者本身特殊的生理特点，因此在诊疗过程中，临床医师面临多重困境。谈及此问题，唐雪梅教授基于多年临床经验进行了分析，“首先，我们面临与患儿及其家长进行有效沟通的挑战；其次，医生评估患儿疾病程度需要具备专业的知识，但可能受到医护人员比例不足或专业知识不足的影响，从而导致最终结果产生一定偏差；最后，选择合适的治疗方案也是一个难题，我们既要有效控制疾病进展，又要最小化药物的不良反应，以确保患儿器官功能的稳定，并促进长期康复。”
针对上述提及的各种问题，在唐雪梅教授看来，应当采取一系列努力措施来积极应对。首先，必须提升广大民众对该疾病的认知水平，积极推进慢性病管理和健康科普工作；其次，应确保患儿接受标准化治疗，以便对该病进行长期规范的管理；最后，在制定治疗方案时，必须兼顾治疗的有效性和长期的安全性。在治疗过程中，特别是对于激素和免疫抑制剂的使用，必须谨慎考虑其长期使用所带来的不良反应。对于患儿而言，规范化的治疗是基于目前医学指南的规定进行的。遵循专业医生的建议，积极参与治疗过程，如按时服药、定期复查等，是确保疗效最大化并减少不良影响的重要环节。
打破治疗困境，探究双靶生物制剂创新缓解之道
多年以来，经典的cSLE治疗方案一直依赖于激素与免疫抑制剂的组合。然而，使用激素对患儿影响广泛，包括增加感染风险以及引发多种不良反应。因此，对于cSLE的治疗，寻求减少甚至停用激素的方法是医患双方共同期待的目标。
近年来，随着新型生物制剂的广泛应用，在给SLE的治疗带来了新的可能性的同时，cSLE的治疗方案也得到了进一步的拓展。总体来看，通过对生物制剂的使用，狼疮症状得到了显著缓解，并且激素的使用剂量也得到了有效控制。然而，唐雪梅教授强调，在治疗过程中，仍需根据患者的个体情况制定相应的治疗方案。因此，在评估疾病时，特别是通过SLEDAI评分发现中重度疾病活动时，可以将生物制剂作为初始治疗的优先选择。但在此过程中，安全性问题也同样不容忽视，需要及时评估感染风险和免疫球蛋白水平，以确保治疗的安全性。
目前，泰它西普作为全球首个“双靶点“生物制剂，可同时抑制BLyS（B淋巴细胞刺激因子）和APRIL（增殖诱导配体）两种细胞因子，达到抑制B细胞活性、治疗SLE的效果。不仅如此，2022年5月9日，泰它西普治疗难治性cSLE的安全性和有效性的自身前后对照试验发布，这是泰它西普基于cSLE真实世界临床研究数据在国内外的首次报道[8]。
研究结果显示，在15例难治性cSLE中，使用泰它西普5~26周后，患儿SRI-4 应答率达到66.7%，同时难治性cSLE中的糖皮质激素剂量也相应降低。值得一提的是，在研究期间，无明显严重不良事件发生，相关药物不良事件可控。
表2 泰它西普治疗儿童系统性红斑狼疮的疗效评估
“这一研究提示泰它西普对cSLE疗效值得进一步深入研究。目前，针对SLE激素减量的重要手段是使用具有靶向作用且副作用较小的生物制剂泰它西普给药途径方便，具有较好的安全性及有效性，难治性cSLE患者中显示了一定优势。另外，除了cSLE之外，还有很多免疫相关性的疾病，比如干燥综合症、皮肌炎、混合性结缔组织病、IgA肾病等，都与儿童B淋巴细胞的异常活化导致的免疫反应过度相关。因此，在这些疾病中，泰它西普可能有一定的治疗潜力，值得我们进一步探索。”
最后，唐雪梅教授进行了总结。她表示，治疗cSLE是一项综合性较强的工作，需要医生和患者共同商议，制定个性化的治疗方案。关于激素与免疫抑制剂的联合应用，以及生物制剂的选择与使用时机，何时逐渐减少激素甚至停用激素，这些都是临床医生共同关注的议题。在治疗过程中，密切评估患者感染风险和长期慢性病管理至关重要。值得一提的是，随着生物制剂的应用，越来越多的儿童患者已经逐渐减少对激素的依赖。希望通过医患双方的共同努力，以及全社会的关心和支持，能够让患儿尽快回归社会，重返校园。
专家简介
唐雪梅 教授
- 主任医师，博士，博士生导师 重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科主任、内科教研室主任
- 中华医学会儿科学分会免疫学组副组长
- 中国医师协会儿科分会风湿免疫学组副组长
- 重庆市医学会风湿病专委会副主任委员
- 美国辛辛那提儿童医学中心访问学者
- 《中华儿科杂志》十六届通讯编委
- 《中华实用儿科临床杂志》编委
- 《儿科药学杂志》常务编委
- 发表科研论著90余篇，参编卫生部规划教材7部
- 获科技部“十四五”重点研发课题等科研课题10余项，获重庆市科技进步一、二等奖及“宋庆龄儿科医学奖”
- 研究方向为儿童风湿性疾病的免疫发病机制及原发性免疫缺陷病的临床诊治
参考文献：
[1]SmithEMD, LythgoeH, MidgleyA，et al.Juvenile-onset systemic lupus erythematosus：update on clinical presentation，pathophysiology and treatment options[J]．Clin Immunol，2019，209:108274.
[2]王蒙蒙,郭慧蕾,李文静等.1例儿童系统性红斑狼疮的治疗与用药分析[J].药学与临床研究,2023,31(01):82-84.
[3]中华医学会儿科学分会免疫学组,中华儿科杂志编辑委员会.中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南[J].中华儿科杂志, 2021, 59(12):16.
[4]中华医学会儿科学分会风湿病学组,中国医师协会风湿免疫科医师分会儿科学组,海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会儿童学组,等. 儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识(2022版)[J]. 中华实用儿科临床杂志,2022,37(9):641-652.
[5]沈田,吴小川.系统性红斑狼疮：从发病机制到新型靶向治疗[J].协和医学杂志,2023,14(02):234-240.
[6]SagE, TartaglioneA, BatuED，et al.Performance of the new SLICC classification criteria in childhood systemic lupus erythematosus：a multicentre study[J]．Clin Exp Rheumatol，2014，32(3):440-444.
[7]TaoJJ, HirakiLT, LevyDM，et al.Comparison of sensitivities of American college of rheumatology and systemic lupus international collaborating clinics classification criteria in childhood-onset systemic lupus erythematosus[J]．J Rheumatol，2019，46(7):731-738.
[8]Sun L, Shen Q, Gong Y, et al. Safety and efficacy of telitacicept in refractory childhood-onset systemic lupus erythematosus: A self-controlled before–after trial[J]. Lupus, 2022, 31(8): 998-1006.
