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中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议开幕,张奉春教授发表《泰它西普治疗系统性红斑狼疮Ⅲ期临床数据》精彩演讲

导语:聆听专家讲座,共享学术盛宴,领略大咖风采!

秉承传统,不断创新,学科融合,共筑未来。为推动我国风湿病事业发展,促进学术交流,提高诊疗技术,2023年3月29日至4月1日之间,由中华医学会、中华医学会风湿病学分会主办的“中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议”于古城西安顺利召开,数千名专家齐聚一堂,以“对话”为主题,就风湿疾病及相关的临床及基础研究问题展开热烈讨论。

图1 中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议现场

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫介导的以免疫炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病,临床表现复杂,特征为免疫失调和全身炎症,导致进行性和不可逆的多器官损伤[1]。在本次全国风湿年会3月31日的主会场,北京协和医院张奉春教授就以《泰它西普治疗系统性红斑狼疮Ⅲ期临床数据分享》为主题,探讨了全球首个治疗SLE的双靶生物制剂泰它西普治疗SLE的优秀临床结果。

图2 张奉春教授作精彩学术授课

独特机制奠定出色表现,泰它西普引领SLE治疗未来

《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》显示,我国SLE治疗主要有糖皮质激素、免疫抑制剂几大类[1]。一直以来,SLE传统治疗药物长期应用引起的不良反应困扰着全球SLE领域的医生和患者。降低复发、减少药物不良反应,仍然是现在及将来SLE领域的一个重要研究方向。

近年来的研究发现,B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)是肿瘤坏死因子超家族成员,能够与表达在B淋巴细胞上的Ⅰ型跨膜蛋白受体结合,在促进B细胞的存活、增殖及分化为浆细胞的过程中起关键作用,而这一过程正好是导致SLE发病的关键环节之一[2,3],因此破坏这一过程发生发展的泰它西普便从生物制剂中脱颖而出。

作为首个获批上市的治疗SLE的国产生物制剂,泰它西普具有全新的药物结构和双靶点作用机制。作为一种新型的重组融合蛋白,泰它西普由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子(TACI)受体的胞外域以及人免疫球蛋白G(IgG)的可结晶片段(Fc)域构成。泰它西普可靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子:BLyS和APRIL,从而有效降低B细胞介导的自身免疫应答,达到治疗SLE的目的[4,5]。

图3 泰它西普双靶点作用机制

作为中国免疫领域的第一个全球一类新药,泰它西普获得国家“十一五”、“十二五”、“十三五”期间“重大新药创制”科技重大专项支持。泰它西普SLE全球多中心Ⅲ期临床试验正在进行,首例于2022年6月正式入组,中国研究中心也将在2023年开始入组,研究结果令人期待(图3)。

创新研究挖掘临床价值,安全与疗效并驾齐驱

为了评估泰它西普对于SLE患者的有效性和安全性,张奉春教授团队开展了该项多中心、动态随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,研究涵盖中国42个研究中心,共纳入335名患者,随机分配泰它西普组(160mg/周+标准治疗)或安慰剂组(安慰剂+标准治疗),共治疗52周。

主要疗效终点为两组患者第52周时的系统性红斑狼疮反应指数4(SIR-4)应答率;次要疗效终点包括用药后研究者总体评价评分(PGA)与基线变化值、用药44~52周泼尼松用药量≤7.5mg/d或较基线用量减少≥25%的受试者比率、血清学检查指标(IgG、IgA、IgM、CD19+ B细胞、抗ds-DNA抗体、C3、C4)与基线变化值、随机化后发作的时间以及第52周,SRI5、SRI6、SRI7、SRI8的应答率。

初步结果显示,泰它西普组从第4周开始SRI-4应答率显著高于安慰剂组,且一直持续到试验结束;第52周时,泰它西普组SRI-4应答率达82.6%,显著高于安慰剂组患者的38.1%(图4)。

图4 第52周时,泰它西普组160mg组SIR-4应答率显著高于安慰剂组,快速起效4周应答

次要疗效终点方面,从第4周开始,治疗组PGA评分较基线值的降低就显著大于安慰剂组,且持续至第52周(p<0.05)(图5);同时,泰它西普组SRI-5、SRI-6、SRI-7、SRI-8应答率均显著高于安慰剂组。不仅如此,泰它西普组患者的皮肤粘膜、肌肉骨骼、免疫系统和血液学受累情况得到显著改善;与安慰剂组相比,泰它西普组24小时尿蛋白水平降低更明显。

图5 两组患者PGA评分较基线变化值历时性分析

另外,从第4周开始,泰它西普组补体C3、C4水平与IgG、IgA、IgM下降水平均显著高于安慰剂组,持续时间为一年,且IgG、IgA平均水平高于正常值下限,IgM接近正常值下限(图6&7);另外,与安慰剂组相比,泰它西普组的SLE发作风险降低42.7%,其中重度发作风险降低77.2%。

图6 两组患者补体(C3 、C4 )较基线变化率

图7 两组患者IgG、IgA、IgM(g/L)实测值历时性图

安全性结果方面也显示,泰它西普治疗SLE患者表现出良好的安全性和耐受性,与安慰剂组相比泰它西普组未增加受试者的感染风险。

小结:

随着时间的推移,不同临床学科之间的互动与协作越来越频繁。这些互动和协作也产生了更多的学术思潮,为各个领域的研究者们提供了更多的灵感和创新思路。中华医学会第二十六次全国风湿病学学术会议的召开,正是在践行这一主旨。

借由张奉春教授在本次风湿年会上的精彩学术分享,我们可以看到,作为中国自主研发的双靶点生物新药,泰它西普凭借独特的结构和作用机制,在SLEⅢ期研究中取得阳性结果,显示可以4周起效,治疗52周SRI4应答率高达82.6%,并将复发率降低42.7%,同时具有良好的安全性。该药物的出现,开启了中国双靶点药物治疗SLE的新时代,也为中国的风湿科医生提供了全新的治疗选择。

参考文献

[1]中华医学会风湿病学分会,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志,2020,59(3):172-185.

[2]郭佳,李祥,张理涛.系统性红斑狼疮的用药进展[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2021,20(5):525-528.

[3]刘丹,王晓霞,王洪,何佳莉,吴佩涵,刘桂海.以BAFF/APRIL为靶点药物治疗系统性红斑狼疮临床研究进展[J].中国新药杂志,2021,30(06):535-539.

[4]Ma X, Fu X, Cui B, et al. Telitacicept for Recalcitrant Cutaneous Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report and Review of the Literature[J]. The Tohoku Journal of Experimental Medicine, 2022, 258(3): 219-223.

[5]Liossis S N, Staveri C. What’s new in the treatment of systemic lupus erythematosus[J]. Frontiers in Medicine, 2021, 8: 655100.

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