导语：对话专家，聚焦IgA肾病，探寻泰它西普如何开启治疗突破之路。
IgA肾病是指以IgA或IgA为主的免疫复合物弥漫性沉积在肾小球系膜区进而引起肾损伤为特征的肾小球疾病，病理和临床表现多样[1]。此外，IgA肾病多呈慢性持续性进展，约1/3患者会在起病10年后发展为终末期肾病（ESRD）[2]。目前，IgA肾病治疗缺乏特异性药物，使用激素及传统免疫抑制剂效果有限，这已成为临床领域面临的一大难题。
最新研究发现，抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）可以降低IgA肾病患者免疫球蛋白水平，并改善蛋白尿，为IgA肾病治疗提供了全新的思路[3]。泰它西普是一种能同时靶向BLyS和APRIL的生物制剂，可以全面抑制B细胞的发育成熟、浆细胞分化以及抗体的分泌，有望成为IgA肾病治疗的新选择[4]。
在此背景下，医学界有幸邀请到上海长征医院梅长林教授，就IgA肾病的治疗现状与泰它西普的临床应用前景展开深入探讨，以期能够更深入地了解IgA肾病的治疗挑战，并发掘出更多有价值的临床治疗方案。
梅长林教授接受采访
追本溯源，IgA肾病治疗困境与挑战并存
IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病之一，同时也是我国肾脏病患者数量最多的病种之一[5]。流行病学调查结果显示，我国约500万人受IgA肾病困扰，而且主要集中在青壮年人群中[6]。IgA肾病的病因异常复杂，治疗效果也不尽如人意。与其他类型的肾病相比，IgA肾病存在着特殊的临床难题。对此，梅长林教授也进行了详细解答。
“作为一种临床病理综合症，IgA肾病具备多重特点。首先，其临床表现多种多样，有些患者仅表现为单纯性血尿或蛋白尿，而另一些患者则可能出现肾病综合症。其次，其病理形态也呈多样化，可表现为系膜增生、新月体性肾炎或微血管病等不同类型。因此，患者临床结局也存在差异。大约4%的患者在发病后会经历快速进展，仅有不到5%的患者会自发缓解，而30%的患者会在4年至15年内逐渐进展至慢性肾衰竭[7]。”
除此之外，梅长林教授还提到了IgA肾病的治疗问题。他指出，不同的lgA肾病患者对治疗的反应亦不相同。目前，糖皮质激素是治疗IgA肾病最常用的药物之一。对某些患者来说，糖皮质激素可以有效降低蛋白尿并保护肾功能。然而，有些患者对糖皮质激素治疗没有任何反应或者反应不佳。总之，IgA肾病表现形式多样、治疗反应不确定，这给临床治疗带来了巨大挑战。
对于肾内科医师而言，IgA肾病所面临的这些困境对目前的临床实践产生了广泛而深远的影响。梅长林教授也基于自身丰富的临床经验再次强调了IgA肾病的治疗挑战。“首先，不同患者对治疗的反应存在差异，因此需要根据患者状况精准制定治疗方案；其次，IgA肾病治疗过程漫长且可能出现多种不良反应，患者需要接受长时间的药物治疗并及时监测身体状况；最后，该疾病预后不确定性高，治疗结果难以预测。”在梅教授看来，肾内科医师需要致力于深入研究和探索IgA肾病治疗的方法和手段，才能为患者提供更优质的医疗服务，以此来提高治疗成功率。
疗效参差，不同疾病进展治疗需求未被满足
在众多IgA肾病患者中，约有30%~40%的病例呈现慢性进展病程，而急性进展病程的比例则少于10%[8]。目前，治疗IgA肾病主要侧重于抑制肾小球炎症、调节免疫系统功能以及控制相关并发症。然而，IgA肾病的异质性较高，且慢性进展病程所占比例较大，因此需要根据患者的具体类型来制定相应的治疗方案。
“当IgA肾病表现为急性进展时，患者通常会出现血尿、蛋白尿等症状，并且肾功能在短期内快速下降。治疗方案主要是使用激素加环磷酰胺进行治疗，但这种疗法只能缓解不到40%的病人症状，对于剩余的一部分病人，仍然难以避免在短时间内进入ESRD。在治疗慢性进展性IgA肾病时，通常采用单用激素或联合糖皮质激素和霉酚酸酯的方案。然而，单用糖皮质激素治疗往往需要使用较高剂量（0.5~1.0mg/kg体重），这会导致明显副作用。为了解决该问题，联合低剂量糖皮质激素和霉酚酸酯的治疗方案被广泛使用。在中国人群中，此类联合治疗可以观察到疗效的提高，并且糖皮质激素的副作用也相应减少[9]。然而，即使采用联合治疗，仍然有一部分患者容易出现复发，并且还有一部分患者对治疗不产生反应。”
可以看出，当前针对IgA肾病的治疗还存在多个未能满足的需求，这些需求也被梅教授一一列举。首先，临床缺乏有效的监测手段来评估治疗效果和疾病进展，目前仍需要进行重复肾活检以获取信息，而缺乏特异的生物标志物限制了临床对疾病状态的准确监测；其次，药物治疗的有效性需要进一步提高，目前常用的治疗方案在部分患者中仍然存在治疗失败或复发，需要更加有效的治疗手段来改善治疗效果。此外，药物在治疗时常出现不良反应，而这些问题亟待被解决。因此，梅教授最后表示，期望有更加有效、副作用更小、患者可及的新型治疗药物的出现，从而提高IgA肾病的治疗水平。
疗效与安全“齐头并进”，双靶生物制剂临床应用前景广阔
长期以来，IgA肾病一直缺乏特异性治疗方法。当前，根据不同患者的临床特点，如蛋白尿、血尿程度、血压和肾功能等情况，结合病理改变为患者制定综合性、个体化的治疗方案已成为主流。近年来，随着对IgA肾病发病机制认识的深入，越来越多新型靶向药物面世，这为IgA肾病的治疗带来了新的希望。
目前，泰它西普在治疗IgA肾病方面取得了重要进展。该药物的Ⅱ期临床研究已经完成，结果表明泰它西普可有效减少高风险患者的蛋白尿，从而降低IgA肾病的进展风险，并且具有良好的安全性[10]。
泰它西普治疗可显著降低IgA肾病患者尿蛋白水平
谈及该创新药物相对于传统治疗方法的优势，梅教授首先从其机制方面进行了重点阐述，“泰它西普作为新型全人源TACI-Fc融合蛋白，可以通过同时抑制BLyS和APRIL的过度表达，‘双管齐下’阻止异常B细胞的分化和成熟，来有效降低体内的IgA等免疫球蛋白水平，从而能够降低Gd-IgA1，成为IgA肾病治疗中值得探索的全新选择[4]。”
泰它西普治疗IgA肾病作用机制
不仅如此，梅教授还进一步详细说明到，“泰它西普不经过肝肾代谢，这意味着即使存在肝功能或肾功能异常的患者，仍可以安全使用泰它西普来治疗IgA肾病；根据lgA肾病Ⅱ期临床研究的观察结果，泰它西普治疗IgA肾病的感染风险较低。最重要的是，泰它西普具有使用方便且高度依从性的优点。它以皮下给药的方式使用，每周仅需一次，因此患者更容易接受。”
需要注意的是，尽管泰它西普已经完成了lgA肾病Ⅱ期临床研究，但对于IgA肾病的长期疗效和安全性仍需要更大规模和更长时间的观察。因此，梅教授表示对Ⅲ期临床研究的结果充满期待。尽管如此，作为一种新型靶向药物，泰它西普已经展现了在治疗IgA肾病方面的巨大潜力。我们相信，在未来，泰它西普有望为更多IgA肾病患者带来希望和福音。
专家简介
梅长林 教授
上海长征医院肾脏病科主任医师、教授
解放军肾脏病研究所所长
上海肾内科临床质量控制中心主任
中国非公医协副会长兼肾脏病透析专委会主任委员
曾承担国家及上海市基金27项
主编专著17部
发表论文500余篇，SCI收录179篇
参考文献：
[1] Endo Y, Kanbayashi H. Etiology of IgA nephropathy syndrome[J]. Pathology international, 1994, 44(1): 1-13.
[2] 陈香美,谢院生.重视延缓IgA肾病进展的基础和临床研究[J].中华肾脏病杂志,2004(04):1-3.
[3] Makita Y, Suzuki H, Kano T, et al. TLR9 activation induces aberrant IgA glycosylation via APRIL-and IL-6–mediated pathways in IgA nephropathy[J]. Kidney International, 2020, 97(2): 340-349.
[4] Shi F, Xue R, Zhou X, et al. Telitacicept as a BLyS/APRIL dual inhibitor for autoimmune disease[J]. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 2021, 43(6): 666-673.
[5] Lai K N, Tang S C W, Schena F P, et al. IgA nephropathy[J]. Nature reviews Disease primers, 2016, 2(1): 1-20.
[6] 余学清. IgA肾病治疗现状与展望[C]// 中华医学会肾脏病学分会2010学术年会专题讲座汇编. 2010.
[7] BERTHOUX F C,MOHEY H,AFIANI A.Natural history of primary IgA nephropathy[J].Seminars in Nephrology,2008,28(1):4-9.
[8] Barratt J, Feehally J. Treatment of IgA nephropathy[J]. Kidney international, 2006, 69(11): 1934-1938.
[9] 罗磊,张蕾,王震霓.他克莫司与霉酚酸酯分别联合糖皮质激素治疗儿童IgA肾病效果比较[J].海南医学,2022,33(10):1294-1298.
[10] Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomized phase 2 trial of telitacicept in patients with IgA nephropathy with persistent proteinuria[J]. Kidney International Reports, 2023, 8(3):499-506.
