导语：和风化雨，全新生物制剂泰它西普带给 SLE 治疗新开端。
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生异常的免疫反应，从而导致自身组织损害或功能障碍的一类疾病。其中，系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的系统性自身免疫性疾病，其主要特征包括全身多系统受累、反复的病情发作和缓解，以及大量自身抗体在体内存在。如果不及时治疗，SLE可能会导致受累脏器的不可逆损害，最终危及患者的生命[1]。
《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》显示，我国SLE患者表现出以下特点：患者人数众多，疾病病情严重，患者的疾病负担沉重，合并症发生率较高，且对生育造成严重的影响[2]。随着我国风湿免疫病领域临床研究水平的迅速提升以及新型药物的不断研发，SLE的治疗局面得到了显著的改善。在此背景下。广州医科大学附属第二医院风湿免疫科黄文辉教授将为我们带来更多宝贵的知识和信息，以此来拓宽我们对SLE治疗和研究的视野。
进展与挑战并存，起底自身免疫性疾病的治疗现状
自身免疫性疾病是一类涉及免疫系统异常的疾病，包括类风湿关节炎、SLE等[3]。这些疾病的主要特征是免疫系统攻击身体的正常组织和器官，导致炎症和组织损伤。采访伊始，黄教授就指出，“此类疾病的治疗始终是临床上的一大挑战，因为它们不仅具有高致残率和死亡率，还严重影响患者的生活质量。”
图1 18种常见的自身免疫性疾病[3]
目前治疗自身免疫性疾病的方法主要集中在抑制免疫系统的过度反应，以减少炎症和组织损伤。治疗通常包括使用非甾体抗炎药、免疫抑制剂和激素等药物。这些治疗手段虽不能根治疾病，但能有效管理症状和减轻炎症，从而降低对器官和组织的损害。近年来，自身免疫性疾病治疗领域取得了关键进展，尤其是生物制剂的广泛应用，能够针对性地调节免疫系统，减少其对身体的攻击。此外，个体化治疗和精准医学的发展也为治疗提供了新的可能。
黄教授强调，通过基因测序和分子生物学技术，医生能更精准地识别患者的疾病特征，制定更有效的治疗方案。尽管自身免疫性疾病尚无法完全治愈，但不断进步的治疗方法能帮助患者更好地控制疾病，减轻症状，提升生活质量。黄教授还提到，“早期诊断和积极治疗对预防疾病恶化至关重要。患者应与医生紧密合作，遵守治疗方案，并定期接受医学检查，以确保疾病得到最佳管理。”
告别“缺医少药”，SLE治疗迎来新春天
回到SLE本身，作为一种主要影响年轻女性的慢性自身免疫性疾病，它对我国国民健康构成了严重威胁。黄教授在此领域深耕多年，对此疾病的诊疗发展了然于胸，“SLE以血液中存在大量自身抗体和多器官受累为显著特征，表现为疾病缓解与复发交替，临床症状复杂，异质性强。另外，SLE还可能导致重要器官如肾脏、血液系统和神经系统的损害[4]。过去，SLE的治疗手段有限，主要依赖激素、抗疟药和免疫抑制剂等传统药物，但这些治疗效果并不总是理想。”
图2 SLE可导致多器官受损[4]
近年来，临床对于SLE的认知已经得到深刻拓展，由此为医生提供了更加精确的治疗目标和策略。根据《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，SLE治疗的基本原则是采用早期、个体化的治疗方法，旨在最大限度地延缓疾病进展，减少器官损伤，从而改善患者的预后。短期治疗目标聚焦于控制疾病活动，改善临床症状，并尽可能实现临床缓解或降至最低疾病活动状态。长期治疗目标则包括预防疾病复发，减少药物副作用，防止和控制由SLE引起的器官损害，实现病情的长期稳定控制，减低病死率，并提升患者的生活质量[5]。
不仅如此，免疫学的迅速发展也推动了新型生物制剂的开发与应用。按照前述指南，在那些对激素或免疫抑制治疗反应不佳、难以耐受或出现复发的SLE患者中，可以考虑采用生物制剂。对于难以治疗的SLE患者，生物制剂的应用可以显著提高缓解率、减少疾病活动性、降低复发率，并减少激素使用量。
总的来说，生物制剂的出现标志着SLE生物治疗新时代的开启。黄教授指出，随着对SLE发病机制的深入理解和诊断技术的不断进步，未来将会有更多患者经历从症状改善到临床缓解，甚至实现长期存活率和生活质量的显著提升。
拨开迷雾看未来，解读真实世界疗效数据
目前国内批准针对B细胞治疗SLE的生物制剂仅有两种，其中就包括我国自主研发的泰它西普。作为全球首个获批用于治疗SLE的“双靶点”生物制剂，泰它西普通过抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）两个细胞因子的过度表达，抑制异常B细胞的成熟和分化，从而降低机体自身免疫反应，达到延缓疾病进展和减少复发的目的。
此前，黄文辉教授与团队开展了一项20例SLE患者使用泰它西普治疗的有效性和安全性的真实世界研究[6]。在此次访谈中，教授也为我们详尽梳理了这一研究过程及结论，“这项研究纳入了20例SLE患者，其中17例在泰它西普治疗前使用了≥1种免疫抑制剂，中位病程105.5个月。经泰它西普治疗4~45周后，患者疾病活动度总体改善，SLEDAI、SLE-DAS评分降低，SLE临床和血清学表现也有所好转，SRI-4应答率为80%。同时，泰它西普减少了糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量。泼尼松的剂量也从平均30.25 mg/d降至13.25 mg/d。未接受免疫抑制药物治疗的患者比例从15%上升至43%，1例患者完全无药物治疗。”
图3 患者SLEDAI、SLE-DAS变化及相关性[6]
图4 患者进行随访期间的IgG (a)、IgM (b)、C3 (c)和C4 (d)水平变化
不仅如此，黄文辉教授还参与了泰它西普治疗SLE的国内Ⅲ期临床研究[7]。谈及该研究，黄教授也是印象颇深，“泰它西普治疗SLE的三期的临床结果显示，泰它西普160mg联合标准治疗用于SLE病人的52周SIR4的应答率显著的高于安慰剂，达到82.6%。而且研究过程中患者的耐受性良好，这个结果再次验证了泰它西普治疗SLE的疗效和安全性。”
图5 第52周时，泰它西普160mg组SRI4应答率显著高于安慰剂组[7]
另外，在泰它西普和其他生物制剂的用法用量以及剂量调整方面，黄教授也表达了自己的看法，他认为泰它西普和其他生物制剂的用法和剂量应根据患者情况制定治疗方案。泰它西普通常推荐每周一次，剂量为160mg，疗程至少6个月。另外《国际多学科专家关于系统性红斑狼疮生物制剂使用的建议》也指出[8]，使用生物制剂6个月内的治疗目标是减轻疾病活动度，逐渐减少口服糖皮质激素剂量。治疗进程需监测生物制剂的有效性，根据疾病活动度评估。不良反应出现时，需评估严重程度和可逆性，权衡利益风险比，考虑继续或停止使用。
小结：
综上所述，泰它西普等新型生物制剂的面世为SLE的治疗提供了新的选择，不仅提高了患者的缓解率以及降低了复发率，还有望减少传统药物的使用剂量和不良反应。相信随着更多的临床经验积累，生物制剂在其他自身免疫性疾病的治疗中也能发挥更多的作用，从而改善患者的治疗效果。
专家简介
黄文辉教授
广州医科大学附属第二医院风湿免疫科主任、教授、主任医师
中国医师协会风湿免疫医师分会常务委员
中华医学会风湿病学分会委员
广东省医学会风湿病学分会副主任委员
广东省医师协会风湿免疫医师分会副主任委员
广州市医学会风湿病学分会主任委员
广州市医师协会风湿病学分会副主任委员
参考文献：
[1] Fava A, Petri M. Systemic lupus erythematosus: diagnosis and clinical management[J]. Journal of autoimmunity, 2019, 96: 1-13.
[2] 田新平,李梦涛,曾小峰.从我国系统性红斑狼疮的诊治现状寻找可能的解决方案–来自《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》的启示[J].协和医学杂志, 2022(002):013.
[3] https://ecosh.com/autoimmune-diseases-causes-risk-factors-and-the-list-of-18-most-common-autoimmune-diseases/
[4] Kaul A, Gordon C, Crow MK, et al. Systemic lupus erythematosus. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16039. Published 2016 Jun 16.
[5] 曾小峰,陈耀龙.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志, 2020(3):172-185.
[6] Chen R, Fu R, Lin Z, Huang C, Huang W. The efficacy and safety of telitacicept for the treatment of systemic lupus erythematosus: a real life observational study. Lupus. 2023 Jan;32(1):94-100. doi: 10.1177/09612033221141253. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36416639.
[7] Wu D, Li J, Xu D, et al. Telitacicept, a Human Recombinant Fusion Protein Targeting B Lymphocyte Stimulator (BlyS) and a Proliferation-Inducing Ligand (APRIL), in Systemic Lupus Erythematosus (SLE): Results of a Phase 3 Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2022; 74 (suppl 9).
[8] Kleinmann JF, Tubach F, Le Guern V, et al. International and multidisciplinary expert recommendations for the use of biologics in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2017;16(6):650-657.
