导语：开启SLE疾病治疗新篇章，就在眼前，踏在脚下。
自身免疫性疾病是由于机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病，影响全球约10%的人群[1]。其中，系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有代表性的多系统损害的慢性自身免疫性疾病，其治愈难度和严重程度常令人谈“狼”色变。近年来，随着风湿免疫学科的发展和诊疗水平的提高，SLE患者的生存率不仅得到显著改善，SLE也由过去的急性、高致死性疾病转变为慢性、可控性疾病。
为了能更深入地探索该疾病领域，医学界特此对话哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科张志毅教授，希望通过教授在SLE研究和治疗方面的丰富经验和卓越成就，为我们深入理解这种复杂的自身免疫性疾病提供了宝贵的见解和指导。
从谜团到突破，书写自免疾病治疗新篇章
随着科学技术的飞速发展，尤其是基础医学领域不断取得新突破，自身免疫性疾病日益成为临床医学的研究热点，公众对于该疾病的关注度也随之增强。
谈及当前自免疾病领域的诊断和治疗现状，张志毅教授首先从基础知识入手进行了详细梳理，“自身免疫性疾病可分为两大类，一类是器官特异性疾病，例如桥本氏甲状腺炎；另一类则是器官非特异性疾病，如SLE、类风湿性关节炎（RA）、皮肌炎等。后者均属于弥漫性结缔组织病的范畴，不仅会对人类身心健康产生巨大影响，而且由于这类疾病属于相对新兴的领域，因此在临床实践中的认知度尚未达到理想状态，可能会导致长期的误诊和误治，造成难以估量的后果。”
图1 自身免疫性疾病的分类[2]
在自身免疫性疾病的诊断方面，张教授也发表了独特而深刻的观点。他认为，临床医学的首要任务是提高对这一类疾病的认知水平和相应的诊断水平。与此同时，还要加强患者的自我认知，以确保他们首先就诊于正确科室。张教授还进一步指出，由于自身免疫性疾病的发病机制尚不明确，因此缺乏高度特异性的诊断“金标准”。因此，目前的诊断方法需要进一步改进，而科技的不断进步预示着这一进程将得到加速。
与诊断相似，由于病因尚未明确，目前在疾病的治疗方面也缺乏特异性的方法。关于这一点，张志毅教授进行了详细的阐述，“目前主要的治疗药物分为三类，一是抗炎药物，包括非甾体抗炎药和甾体类抗炎药如糖皮质激素。尽管糖皮质激素治疗效果显著，但其副作用同样不容忽视，通常被总结为‘五抗一不抗’，即抗炎、抗免疫、抗毒素、抗过敏、抗休克，但不抗病原体。因此，在使用这些药物时，需要最大限度地发挥其治疗效果，同时尽量减少其不良影响。此外，慢作用抗风湿药物（DMARDs）如甲氨蝶呤等，现在也广泛用于治疗RA等炎症性关节疾病。同时，新兴治疗方法如基因治疗、生物疗法和干细胞治疗等，近年来取得了迅速的发展，为治疗这类疾病开辟了新的可能性。”
张教授还特别强调，进入21世纪，靶向药物的研发在肿瘤和风湿疾病领域取得了显著进展。它的出现不仅极大地提高了临床医生的信心，更显著改善了疾病的治疗效果以及患者的预后。然而，自身免疫性疾病，尤其是SLE以及RA的诊断和治疗仍然面临着多重挑战，需要临床医生不懈的努力和研究。
从零开始，着力推进学科建设高质量发展
近年来，在国家相关部门的大力支持下，风湿免疫学科迎来了蓬勃发展的黄金时期。张志毅教授对此深有感触，“得益于中华医学会风湿病学分会的不懈努力以及国家卫健委的远见卓识，我们已经明确风湿疾病给人类带来的“5D”影响，即Discomfort（痛苦）、Disability（残疾）、Dollar Lost（经济损失）、Drug Toxicity（药物副作用）和Death（过早死亡）。”
考虑到这一情况，国家卫健委要求所有三级甲等医院必须设立风湿免疫科，从而有效地推动了该学科的建设和蓬勃发展。当前，随着抗CCP抗体等标志物检测引入临床，使得RA等疾病可以在症状出现前被及早检测和干预。此外，随着基础医学的深入研究，多种疾病的发病机制也逐渐被揭示。举例来说，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）被确定为RA发病的关键因素[3]。不但如此，对于SLE这一疾病，临床研究已证明B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）是治疗SLE的重要靶点，从而为治疗以及后续研究提供了新的方向[4]。
图2 BAFF（BLyS）/APRIL系统在SLE发病机制中的作用[5]
回溯到学科的发展历程，哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科秉承了东北地区风湿病学的悠久传统和特色。在张凤山教授的领导下，自上世纪80年代开始，该学科就进行了全国范围内的首次风湿病流行病学调查，为后续研究提供了宝贵的数据和资料。
张教授谈到，这项流行病学调查结果显示，东北地区特有的不明原因的关节痛在寒冷地区流行率较高，但其病因尚不清楚。因此，东北三省建立了风湿病联盟，以促进学科交流和疾病研究合作。作为首任主席，张志毅教授领导了多项学术活动，特别是在疫情期间，通过线上教育和培训活动为许多年轻医生提供了锻炼和成长的机会。
此外，关于学科建设的经验分享，张教授着重强调了学科建设的阶段性特点。首先，要进行规模化建设，包括病房、门诊和实验室等设施的建立，然后集中精力发展核心技术和招聘高端人才。而在人才培养方面，他认为关键在于创造积极向上的学科文化和氛围，内部要团结协作，外部要积极扩展合作，才能确保学科持续和健康的发展。
总而言之，张志毅教授认为，学科建设是一项长期而持续的任务。为了确保学科的繁荣和持续发展，关键在于创建正向的学科文化，加强人才培养，以及与上层管理部门和政策制定者的有效沟通，这样才能确保学科的未来发展与进步。
基于实际，剖析SLE治疗现状与未来展望
SLE是一种涉及多个器官和系统且极其复杂的风湿性疾病。在医学的各个分支，如内科、外科、妇产科和儿科等，都可能会接触到与SLE相关的病例，这对风湿科医生来说，掌握SLE的病理知识至关重要。
目前，SLE的具体病因尚未明确，这使得其治疗变得相当棘手。张教授指出，“传统治疗方法主要依赖激素和免疫抑制剂，但这些方法往往缺乏针对性，效果有限，并可能伴有严重的副作用。因此，SLE的治疗面临着疾病难以控制、容易复发和治疗副作用等多重挑战。”
幸运的是，随着现代医学的进步，尤其是分子生物学的进步，临床对SLE的理解已经大为增强。研究表明，BLyS和APRIL在SLE发展中起着关键作用。通过靶向这些细胞因子，能够有效地抑制B细胞的异常活跃和自身抗体的产生，从而有助于改善疾病症状。
在这一方面，泰它西普的问世是一个重要进展。作为首个全球获批用于SLE治疗的双靶点生物制剂，泰它西普能够同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子，为全面治疗SLE开辟了新的可能。目前在临床中，泰它西普已显示出其显著的治疗优势，在治疗SLE患者方面表现出色[6]。张教授根据其用药经验也指出，”随着更多临床数据的积累和药品纳入国家医保，泰它西普的应用范围将进一步扩大，更多的SLE患者能够受益于这种药物。”
图3 泰它西普同时靶向APRIL+BLyS，多阶段抑制B细胞成熟与分化[4]
最后，张教授还进行了展望，“未来，随着科研的深入和临床经验的积累，我们有理由相信靶向药物将进一步改变SLE的治疗现状。我们追求的是一种无需依赖激素和免疫抑制剂的治疗方式，让患者能够重返社会。为此，我们需要像泰它西普这样的靶向药物作为长期治疗方案，以保证器官功能，控制病情复发，并减少对药物的依赖。”
小结：
自身免疫性疾病尤其是SLE作为医学领域的一大挑战，不断激励着科研人员和医疗专业人士深化对疾病的理解，并寻找更为有效的治疗方法。随着基础医学的不断进展，临床正逐渐解开SLE发病机制之谜，并在靶向治疗领域取得重要突破。
泰它西普的问世为SLE患者带来了新的希望，通过抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，泰它西普不仅有效控制了疾病的进展，还减轻了患者的痛苦，提高了他们的生活质量。这一成就不仅代表着医学的进步，也为患有SLE的患者打开了新的大门。
然而，我们仍然面临着许多未知和挑战，SLE的治疗远未达到“无激素无药”的理想状态，我们需要不断努力，深入研究疾病机制，开发更多的靶向药物，以实现更个性化、更有效的治疗方案。同时，临床医生也应积极寻求跨学科的合作，集合各方智慧，为患者提供最优质的医疗服务。
专家简介
张志毅
教授 博士生导师
哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科主任
哈医大一院优势学科带头人
国家卫健委重点建设学科带头人
主持参与风湿病共识指南近20部
国家“十四五”规划重点专项指南编制专家
黑龙江省医学会风湿病学会主任委员
黑龙江省风湿免疫病专科医联体联盟主席
东北三省风湿免疫病专科联盟主席
中国风湿免疫病医联体联盟副理事长
中华医学会内科学分会常委
中华医学会内科学分会免疫净化及细胞治疗学组名誉组长
中华医学会风湿病学分会常委
中华医学会风湿病学分会第九届、第十届副主任委员
中国医师协会风湿免疫科医师分会副会长
中国医师协会风湿免疫科分会骨关节炎学组组长
海峡两岸医药交流协会风湿病专业委员会副主任委员
海峡两岸医药交流协会骨关节炎学组组长
中国医药教育协会骨质疏松专业委员会副主任委员
中国康复医学会风湿病专业委员会副主任委员
中国中药协会风湿免疫病药物研究专业委员会副主任委员
卫生部五年制规划教材《内科学》第7版、第8版、第9版编委
卫生部八年制规划教材《内科学》第3版编委
高等学校“十四五”医学规划教材《内科学》第2版编委
《中华内科杂志》编委
《中华风湿病杂志》编委
《中华临床免疫与风湿病》编委
《风湿病新视点》（中文版）副主编
《医学参考报·风湿免疫频道》副主编
《ARD杂志》（中文版）副主编
《中国狼疮杂志》副主编
曾获黑龙江省优秀青年岗位能手
曾获黑龙江省十大杰出青年
曾获首届“国之名医，优秀风范”奖
参考文献
[1] Cao F, Liu Y C, Ni Q Y, et al. Temporal trends in the prevalence of autoimmune diseases from 1990 to 2019[J]. Autoimmunity Reviews, 2023: 103359.
[2] Glover K, Mishra D, Singh T R R. Epidemiology of ocular manifestations in autoimmune disease[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 744396.
[3] Vasanthi P, Nalini G, Rajasekhar G. Role of tumor necrosis factor‐alpha in rheumatoid arthritis: a review[J]. APLAR Journal of Rheumatology, 2007, 10(4): 270-274.
[4] Cancro M P, D’Cruz D P, Khamashta M A. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus[J]. The Journal of clinical investigation, 2009, 119(5): 1066-1073.
[5] Vincent FB, Morand EF, Schneider P, Mackay F. The BAFF/APRIL system in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(6):365-373.
[6] Chen R, Fu R, Lin Z, et al. The efficacy and safety of telitacicept for the treatment of systemic lupus erythematosus: A real life observational study[J]. Lupus, 2023, 32(1): 94-100.
