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国产阿尔茨海默病新药2期临床获FDA批准开展,如何看待该药物在神经退行性疾病领域的前景?

1月13日,FDA正式批准GV-971(商品名:九期一®)开展治疗帕金森病(PD)的国际多中心二期临床试验(IND 159315),引起业内关注。自从这一药物上市以来,便引发了不少争议性的话题,在前不久的医保话题热潮稍退之际,其新的适应症临床几乎同时被美国批准启动,这似乎与国内一些舆情的论调相左。在GV-971在启动新的适应症临床之后,我们不禁产生思考:这款药物还能走多远,又将对相关疾病、研究产生什么样的影响呢?

疾病负担沉重,帕金森病诊疗现状仍然严峻

PD是继AD之后第二大常见的神经系统退行性疾病,据统计,全球有大约1000万帕金森病患者,其中近三分之一在中国,中国目前已有超过250万帕金森病患者[1][2]。PD患病率随着年龄的增长而增加,影响约1% 的60岁以上人口[3]。与阿尔茨海默病类似,帕金森病带来庞大的社会成本。英国每年花费于帕金森病的金额估计在4.49亿至33亿英镑之间;美国则约为230亿美元,平均每名病患每年花费约1万美元,其中最大一部分用于住院治疗和护理之家,其次则为药物花费[4];在中国,病人平均每年要花费约2万元,负担非常沉重。

尽管已有多年的研究基础,PD的疾病成因仍未完全阐明,主要的神经病理学发现是黑质中含有α-突触核蛋白(α-Syn)路易体和多巴胺能神经元的丧失,学界目前普遍认为这些现象与遗传因素、氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白聚集以及神经炎症等有关。

所以,由于PD的疾病机制非常复杂,靶点仍需探明,临床上尚无对该疾病的特效疗法。目前最常见的药物为左旋多巴,治疗初期能明显改善症状,但会随着时间的推移效果迅速衰退,临床上又称这一时期为“蜜月期”。 其他药物如多巴胺受体激动剂、儿茶酚-邻位-甲基转移酶抑制剂和第一代单胺氧化酶B抑制剂等,虽然治疗目的均是为了更好的控制运动、非运动症状及运动并发症,但仍存在各自的治疗局限性。

随着病程的进展,运动并发症会持续出现,一是症状波动很大,即症状改善和运动不便之间来回切换;二是出现了其他运动障碍,如不自主的肢体扭动、撅嘴等,即“异动症”。到了疾病的中晚期,药物治疗对患者的症状改善效果已不明显,也给患者家庭带来了生活上和经济上双重的沉重压力。

靶向肠道菌群,新机制能否给PD治疗带来新希望?

GV-971的临床试验获得FDA批准,说明美国监管机构对该试验方案的可行性或对药物的机制有一定的认可。事实上,PD与肠道菌群高度相关已经逐渐成为临床共识。临床上早已发现,PD患者经常出现多种肠胃道症状,包括胃轻瘫、便秘和肠胃蠕动异常,并且通常早于运动症状出现的数年前便已发生;相比正常人,PD患者出现肠胃道症状的频次不但更高,且当PD病程加深,大部分肠胃症状也随之加深[5][6]。

科学家逐渐发现,肠道菌群在PD的肠胃道症状中扮演着比较重要的角色。来自美国阿拉巴马大学、加州大学圣地亚哥分校的Hill Burns、Justine W. Debelius等人在一项涉及197 位PD患者和 130 位健康人的临床研究中,发现两组在多个菌种的丰度上存在着显著差异,如双歧杆菌科、 Christensenellaceae 、 Tissierellaceae 、毛螺旋菌、乳杆菌科、巴斯德菌科和疣微菌科等[7]。俄罗斯西伯利亚国立医科大学的一项研究得出了类似的结论,研究人员对比了89位PD患者和66位正常人的肠道微生物差别,发现两者之间有9个属、15个种的肠道菌群发生了或增多、或减少的显著变化,他们推断这种模式的肠道菌群紊乱是导致肠胃道症状的主要元凶,并且也可能是引起PD的中枢神经病理的成因之一[8]。

一些动物实验已经初步表明干预肠道菌群可以对PD产生一些积极影响。如在德国的一项动物实验中,科学家发现通过抗炎疗法可以降低肠道中异常代谢物,并且改善了运动症状[9]。因此,临床上已经将肠道菌群或相关代谢物作为PD的潜在的治疗靶点,如短链脂肪酸或细菌内毒素。

牛津大学学者在一篇综述性研究中指出,肠道菌群引起PD病理变化的主要途径是通过外周系统介导的神经炎症和肠道代谢物介导的α-syn错误折叠[10]。该机制与GV-971的作用机制高度一致,动物实验表明,GV-971可有效重建肠道菌群的平衡,通过调节肠道菌群的组成,改变氨基酸的代谢,阻断了肠道菌群与脑内神经炎症之间的关联性,进而减弱了外周炎性免疫细胞、特别是肠来源的炎性免疫细胞在大脑中的浸润。在AD小鼠模型中,GV-971可以减少外周炎性免疫细胞的浸润,抑制脑内小胶质细胞的活化,并广泛下调脑内的炎症因子和趋化因子[11]。

因此,种种迹象表明,通过“脑肠轴”发挥作用的GV-971似乎可以同时靶向干预神经炎症和可以引起神经病变的肠道代谢物,而这些机制也在AD、PD等多种神经退行性疾病中发挥重要作用。从客观的角度看,如果这一款药物的作用机制能够在新的临床实验中得到进一步认证,不仅将激发业内、临床和学界对相关机制的研发热情,也将给临床上治疗PD提供一种全新的疗法,大大缓解临床上对PD前期和中后期PD患者的治疗压力;同时,由于GV-971的用药成本相对于传统药物成本较低,如果该药物在临床试验中进展顺利,或也将缓解一大批PD患者的经济压力。

参考文献:

1.Prasad, E. M., & Hung, S. Y. (2021). Current therapies in clinical trials of Parkinson’s disease: a 2021 update. Pharmaceuticals, 14(8), 717.

2.Chen, S., Chan, P., Sun, S., Chen, H., Zhang, B., Le, W., … & Xiao, Q. (2016). The recommendations of Chinese Parkinson’s disease and movement disorder society consensus on therapeutic management of Parkinson’s disease. Translational neurodegeneration, 5(1), 1-12.

3.Tysnes OB, Storstein A. Epidemiology of Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna). 2017 Aug;124(8):901-905. doi: 10.1007/s00702-017-1686-y. Epub 2017 Feb 1. PMID: 28150045.

4. Findley, Leslie J. The economic impact of Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2007-09,. 13 Suppl: S8–S12. ISSN 1353-8020. PMID 17702630. doi:10.1016/j.parkreldis.2007.06.003.

5. Barichella, M., Cereda, E., & Pezzoli, G. (2009). Majornutritional issues in the management of Parkinson’s disease. Movementdisorders, 24(13), 1881-1892.

6. Edwards, L. L., Pfeiffer, R. F., Quigley, E. M. M., Hofman, R., &Balluff, M. (1991). Gastrointestinal symptoms in Parkinson’s disease. Movementdisorders: official journal of the Movement Disorder Society, 6(2), 151-156.

7. Hill‐Burns, E. M., Debelius, J. W., Morton, J. T., Wissemann, W. T.,Lewis, M. R., Wallen, Z. D., … & Payami, H. (2017). Parkinson’s diseaseand Parkinson’s disease medications have distinct signatures of the gutmicrobiome. Movement Disorders, 32(5), 739-749.

8. Petrov, V. A., Saltykova, I. V., Zhukova, I. A., Alifirova, V. M.,Zhukova, N. G., Dorofeeva, Y. B., … & Sazonov, A. E. (2017). Analysis ofgut microbiota in patients with Parkinson’s disease. Bulletin of experimentalbiology and medicine, 162(6), 734-737.

9. Sampson, T. R., Debelius, J. W., Thron, T., Janssen, S., Shastri, G.G., Ilhan, Z. E., … & Mazmanian, S. K. (2016). Gut microbiota regulatemotor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell,167(6), 1469-1480.

10. Hill AE, Wade-Martins R, Burnet PWJ. What Is Our Understanding of the Influence of Gut Microbiota on the Pathophysiology of Parkinson’s Disease? Front Neurosci. 2021 Aug 26;15:708587. doi: 10.3389/fnins.2021.708587. PMID: 34512244; PMCID: PMC8432298.

11. Wang X, Sun G, Feng T, et al. Cell Res. 2019;29(10):787-803.

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